Aflibercept

Aflibercept
Masse/Länge Primärstruktur	115 kDa
Bezeichner
Externe IDs	CAS-Nummer: Vorlage:CASRN
Arzneistoffangaben
ATC-Code	S01LA05, L01XX44
DrugBank	DB08885
Wirkstoffklasse	Rekombinantes Fusionsprotein

Aflibercept ist ein humanes, rekombinantes Fusionsprotein. Es wird unter dem Handelsnamen Eylea zur Behandlung verschiedener Netzhauterkrankungen (neovaskuläre (feuchte) altersabhängige Makuladegeneration (AMD), Visusbeeinträchtigungen durch Makulaödeme verschiedener Genesen, Frühgeborenen-Retinopathie) eingesetzt,<ref name="epareyla2023" /> unter dem Namen Zaltrap ist es zur Behandlung des metastasierten kolorektalem Karzinom (mCRC) bei Erwachsenen in Kombination mit einer Chemotherapie zugelassen.

Zulassung und Vertrieb

Eylea wurde 2011 in den USA (Vertrieb: Regeneron Pharmaceuticals<ref name="Regeneron" />) zugelassen, während es in der Europäischen Union 2012 die Zulassung (Bayer AG) erhielt.<ref name="Regeneron 2" /><ref name="EMA" /> Zaltrap (Sanofi) ist seit 2013 auf dem europäischen Markt zugelassen.<ref name="Regeneron 3" /> Mit Yesafili wurde 2023 für den EU-Markt ein Biosimilar (Viatris) für die ophthalmologische Anwendung zugelassen.<ref name="biocon" />

Eigenschaften des Moleküls und dessen Herstellungsprozess

Aflibercept ist ein humanes, rekombinant hergestelltes glykosyliertes Fusionsprotein. Es besteht aus zwei identischen Polypeptidketten, welche auch die zweite Domäne des Vascular-Endothelial-Growth-Factor-1-Rezeptors sowie die dritte Domäne des Vascular-Endothelial-Growth-Factor-2-Rezeptors enthält und mit der Fc-Domäne des humanen IgG1-Antikörpers verbunden worden ist. Hergestellt wird Aflibercept in einer Zelllinie von Ovarien des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen).<ref name="EMA" />

Wirkungsweise

Der Vascular Endothelial Growth Factor spielt eine wesentliche Rolle in der Bildung von neuen Blutgefäßen (Angiogenese), was sowohl bei AMD als auch beim Tumorwachstum bei mCRC entscheidend ist. Bei der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration kommt es zu einer Gefäßneubildung in der Aderhaut (choroidale Neovaskularisation (CNV)), was zu einem Netzhautödem, zu einer Netzhautverdickung oder zu einer sub/intraretinalen Blutung führen kann und somit die Sehschärfe beeinträchtigt.<ref name="EMA 3" /> Aflibercept wirkt als Inhibitor des Vascular Endothelial Growth Factors A () und bindet zusätzlich den Plazenta-Wachstumsfaktor (‘Placenta Growth Factor’, PGF).<ref name="AKDAE 2" /> Einerseits werden Krebszellen bei mCRC so am Aufbau eines zusätzlichen Blutversorgungssystems und damit der Versorgung mit Nährstoffen gehindert, andererseits verringert sich bei AMD die mittlere CNV-Läsionsgröße.<ref name="EMA 2" /><ref name="EMA 3" />

Verabreichung

Eylea wird direkt in den Glaskörper des Auges (intravitreal) in einer Dosierung von 2 mg in einem Abstand von vier Wochen injiziert. Nach drei Monaten erhöht sich der Abstand auf 8 Wochen.<ref name="Regeneron 4" /> Zaltrap wird als Infusion in einer Dosierung von 4 mg/kg Körpergewicht über einen Zeitraum von einer Stunde verabreicht. Bei der Behandlung des Kolorektalkarzinoms wird Zaltrap neben FOLFIRI alle zwei Wochen gegeben.<ref name="EMA 2" />

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen bei der Verabreichung von Zaltrap sind unter anderem Leukopenie und Neutropenie, Durchfall oder erhöhte Leberenzymwerte.<ref name="EMA 2" /> Die häufigsten Nebenwirkungen bei Verabreichung von Eylea waren Bindehautblutungen, verminderte Sehschärfe, Augenschmerzen sowie erhöhter Augeninnendruck.<ref name="EMA 3" /> Ein rezenter Rote-Hand-Brief verweist zudem auf eine Entwicklung von Osteonekrosen des Kieferknochens unter Zaltrap, meist in Kombinationstherapie mit Chemotherapie, intravenös verabreichten Bisphosphonaten und/oder invasiven zahnmedizinischen Eingriffen.<ref>Rote-Hand-Brief zu Zaltrap® (Aflibercept) (Sanofi-Aventis Deutschland GmbH vom März 2016). (PDF; 1,24 MB) Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am 8. April 2016; abgerufen am 30. August 2019. </ref>

Frühe Nutzenbewertung

In Deutschland müssen seit 2011 neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a SGB V einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen werden, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Die Dossierbewertungen, auf deren Basis der G-BA seine Beschlüsse fasst, erstellt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).

2013 wurde Aflibercept zunächst für die Behandlung der neovaskulären altersabhängigen Makuladegeneration mit der zweckmäßigen Vergleichstherapie Ranibizumab verglichen.<ref>A12-19 Aflibercept – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). iqwig.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref> Gemäß G-BA-Beschluss ist für diese Indikation kein Zusatznutzen belegt.<ref>Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Aflibercept (Neovaskuläre altersabhängige Makuladegeneration). iqwig.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref> Im selben Jahr folgte eine Nutzenbewertung von Aflibercept zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, die mit einem Oxaliplatin-haltigen Regime vorbehandelt sind; die zweckmäßige Vergleichstherapie war die Kombinations-Chemotherapie aus 5-Fluorouracil, Folinsäure und Irinotecan.<ref>A13-08 Aflibercept (Zaltrap) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). iqwig.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref> Laut G-BA-Beschluss gibt es für solche Patienten einen Hinweis für einen geringen Zusatznutzen.<ref>Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Aflibercept (neues Anwendungsgebiet: Kolorektalkarzinom). g-ba.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref> Als Nächstes wurde der Wirkstoff im neuen Anwendungsgebiet Makulaödem durch retinalen Zentralvenenverschluss mit Dexamethason (intravitreales Implantat) oder Ranibizumab verglichen.<ref>A13-36 Aflibercept (Eylea) Zulassungserweiterung – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). iqwig.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref> Gemäß G-BA-Beschluss ist ein Zusatznutzen in diesem Anwendungsgebiet nicht belegt.<ref>Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Aflibercept (neues Anwendungsgebiet: Makulaödem durch retinalen Zentralvenenverschlusses)</ref> Für Patienten mit einer Visusbeeinträchtigung aufgrund eines diabetischen Makulaödems war die zweckmäßige Vergleichstherapie erneut Ranibizumab.<ref>A15-05 Aflibercept (Addendum zum Auftrag A14-32). iqwig.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref> Auch hier ist ein Zusatznutzen laut G-BA-Beschluss nicht belegt.<ref>Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Aflibercept (neues Anwendungsgebiet: diabetisches Makulaödem). g-ba.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref> Dieselbe zweckmäßige Vergleichstherapie und dasselbe Bewertungsergebnis gab es auch für die Behandlung eines Makulaödems infolge eines retinalen Venenastverschlusses.<ref>A15-11 Aflibercept (neues Anwendungsgebiet) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). iqwig.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref><ref>Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Aflibercept (neues Anwendungsgebiet: Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses). g-ba.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref> 2016 wurde schließlich ein Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Aflibercept im Anwendungsgebiet myope choroidale Neovaskularisation durchgeführt, ebenfalls im Vergleich zu Ranibizumab und ebenfalls mit dem Ergebnis „Zusatznutzen nicht belegt“.<ref>A15-49 Aflibercept (neues Anwendungsgebiet) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. iqwig.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref><ref>Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Aflibercept (neues Anwendungsgebiet: myope choroidale Neovaskularisation). g-ba.de; abgerufen am 23. März 2020.</ref>

Weblinks

• Aflibercept-Arzneimittel. Europäische Arzneimittelagentur (Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht, EPAR).

Einzelnachweise

<references> <ref name="AKDAE 2"> Zaltrap® (Aflibercept). (PDF) Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft, abgerufen am 1. Mai 2015.  </ref> <ref name="Regeneron"> Collaborations are a key part of Regeneron’s strategy and mission. Regeneron, abgerufen am 1. Mai 2015 ().  </ref> <ref name="Regeneron 2"> EYLEA® (aflibercept) Injection Approved for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration in Europe. Regeneron, abgerufen am 2. Mai 2015 ().  </ref> <ref name="EMA"> Assessment Report Eylea. (PDF) EMA, abgerufen am 1. Mai 2015.  </ref> <ref name="Regeneron 3"> ZALTRAP® (ziv-aflibercept) Approved in the EU for Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer. Regeneron, abgerufen am 1. Mai 2015 ().  </ref> <ref name="Regeneron 4"> EYLEA® (aflibercept) Injection For Intravitreal Injection. Regeneron, abgerufen am 1. Mai 2015 ().  </ref> <ref name="EMA 2"> Zaltrap Aflibercept. (PDF) EMA, abgerufen am 1. Mai 2015.  </ref> <ref name="EMA 3"> Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. (PDF) EMA, abgerufen am 1. Mai 2015.  </ref> <ref name="epareyla2023"> Eylea. Europäische Arzneimittelagentur; abgerufen am 7. Oktober 2023. </ref> <ref name="biocon"> Biocon: Biocon Biologics Receives European Commission Approval for YESAFILI®, Biosimilar Aflibercept – Biocon. In: biocon.com. 20. September 2023, abgerufen am 7. Oktober 2023 ().  </ref> </references>