Ambroxol

Strukturformel
Strukturformel von Ambroxol
Allgemeines
Freiname	Ambroxol
Andere Namen	trans-4-[(2,4-Dibromanilin-6-yl)-methylamino]-cyclohexanol
Summenformel	C13H18Br2N2O (Ambroxol) C13H18Br2N2O·HCl (Ambroxol·Hydrochlorid)
Kurzbeschreibung	weißes bis gelbliches, kristallines Pulver<ref name="EAB">Europäisches Arzneibuch. 6.2</ref> (Hydrochlorid)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN (Ambroxol) Vorlage:CASRN (Ambroxol·Hydrochlorid) EG-Nummer 242-500-3 ECHA-InfoCard 100.038.621 PubChem 2132 ChemSpider 10276826 DrugBank DB06742 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	R05CB06
Wirkstoffklasse	Expektorans, Lokalanästhetikum
Eigenschaften
Molare Masse	378,10 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	233–234,5 °C (Zersetzung) (Ambroxol·Hydrochlorid)<ref name="MerckIndex">The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 66.</ref>
Löslichkeit	wenig löslich in Wasser<ref name="EAB" /> (Hydrochlorid) löslich in Methanol<ref name="EAB" /> (Hydrochlorid) praktisch unlöslich in Dichlormethan,<ref name="EAB" /> Aceton<ref name="DAB99">Deutsches Arzneibuch. (DAB) 1999.</ref> und Diethylether<ref name="DAB99" /> (Hydrochlorid)
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> keine GHS-Piktogramme H- und P-Sätze H: keine H-Sätze P: keine P-Sätze<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	2720 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral, Hydrochlorid)<ref name="stn">Sample Search for Ambroxol (Memento vom 19. Oktober 2007 im Internet Archive) in einer Präsentation zur STN-Version von „Pharmaceutical Substances“ (englisch).</ref>
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Ambroxol ist ein Arzneistoff vor allem zur Behandlung von produktivem Husten mit zähem, festsitzendem Schleim.

Pharmakologisch gehört Ambroxol zu den Hustenlösern (Expektorantien), die in der Therapie akuter und chronischer Erkrankungen der unteren Atemwege, die mit einer Störung von Schleimbildung und -transport einhergehen, verwendet werden. Außerdem kann Ambroxol zur Behandlung von akuten Halsschmerzen angewendet werden.

Pharmazeutisch wird der Wirkstoff in seiner Salzform als Ambroxolhydrochlorid eingesetzt.

Pharmakologische Eigenschaften

Schleimlösende Wirkung

Ambroxol wirkt normalisierend sowohl auf den serösen als auch auf den mukösen Bronchialschleim durch die Beeinflussung peribronchialer Drüsen und bewirkt somit eine Reduktion der Viskosität.<ref></ref><ref>R. Chianese, V. Maiorano, A. Bisceglie, N. Carnimeo: Controlled clinical trial of a new preparation for the treatment of hypersecretive bronchial pneumopathies. In: Arch Med Interna. 35 (2), 1983, S. 139–154.</ref><ref>T. A. de Castro, D. V. Cacanindin: Clinical Trial on Ambroxol in Acute and Chronic Bronchitis. In: Philipp J Intern Med. 26 (6), 1988, S. 363–367.</ref><ref>Wunderer u. a.: Das Reinigungssystem der Atemwege. In: Medizinische Monatsschrift für Pharmazeuten. 32, 2009, S. 42–47.</ref> Die erhöhte Bereitstellung von körpereigenem Surfactant mit seinen tensidischen Eigenschaften trägt zu dem sekretolytischen Effekt bei.<ref></ref><ref>Y. Kapanci, G. Elemer: Ambroxol and surfactant secretion. Experimental studies on the incorporation of 3H-palmitate into pulmonary surfactant. Elsevier 1983, S. 263–272.</ref><ref></ref><ref></ref> Ambroxol hat Einfluss auf die mukoziliäre Clearance (Schleimabtransport aus den Bronchien), was in verschiedenen klinischen Studien gezeigt werden konnte. Die Stimulation des bronchialen Flimmerepithels leistet einen Beitrag zum verbesserten mukoziliären Transport.<ref>R. Chianese, V. Maiorano, A. Bisceglie, N. Carnimeo: Controlled clinical trial of a new preparation for the treatment of hypersecretive bronchial pneumopathies. In: Arch Med Interna. 35 (2), 1983, S. 139–154.</ref><ref>C. Grassi, M. Luisetti, V. de Rose, A. Fietta, F. Sacchi, M. Genghini u. a.: Biomedical and functional changes in bronchoalveolar parameters induced by ambroxol treatment of chronic bronchitis. Elsevier 1983: 361–370.</ref><ref></ref><ref></ref><ref></ref> Ambroxol mindert zudem durch seine antioxidativen und antientzündlichen Eigenschaften Prozesse ab, die der Lunge schaden können.<ref></ref><ref></ref><ref></ref><ref name=":0"></ref> In diversen Studien konnte die schützende Wirkung des Ambroxols gezeigt werden.<ref>C. Grassi, M. Luisetti, V. de Rose, A. Fietta, F. Sacchi, M. Genghini u. a.: Biomedical and functional changes in bronchoalveolar parameters induced by ambroxol treatment of chronic bronchitis. Elsevier 1983, S. 361–370.</ref><ref></ref><ref>U. H. Cegla: Langzeittherapie über 2 Jahre mit Ambroxol (Mucosolvan®) Retardkapseln bei Patienten mit chronischer Bronchitis. Ergebnisse einer Doppelblindstudie an 180 Patienten. In: Prax Klin Pneumol. 42, 1988, S. 715–721.</ref><ref>U. H. Cegla: Mucolytics – Are they useful in chronic mucus hypersecretion? Prophylaxis/treatment of airway mucus of COPD. In: Eur Respir Rev. 2 (9), 1992, S. 289–291.</ref> So wurde eine signifikante Reduktion der Exazerbationsrate von Infekten für die Langzeittherapie mit Ambroxol bei Patienten mit COPD beschrieben. Es wurde ein zellulärer Mechanismus von Ambroxol entdeckt, der diese schleimlösende Wirkung erklärt: Ambroxol aktiviert die Exozytose von Lamellärkörpern, indem es Ca²⁺ aus sauren Ca²⁺ Speichern freisetzt. Dies erfolgt durch Diffusion von Ambroxol in Lysosome und lysosomale pH-Neutralisierung.<ref></ref> Diese lysosomale Sekretion ist vermutlich auch unter anderem für positive Effekte von Ambroxol bei lysosomalen Speichererkrankungen (Morbus Gaucher) sowie manchen Parkinson-Krankheiten verantwortlich.<ref></ref>

Schmerzlindernde Wirkung

Moderne physiologische Untersuchungen zeigen, dass Ambroxol spannungsabhängige Natriumkanäle in schmerzsensiblen peripheren Nervenzellen hemmt.<ref>Jennifer Reckzeh: Die Wirkung des Sekretolytikums Ambroxol an neuronalen Natriumkanälen durch die Interaktion mit der Lokalanästhetikumbindungsstelle. Dissertationsschrift. Friedrich-Alexander-Universität, Erlangen-Nürnberg 2010.</ref><ref></ref> Die Hemmung war bis zu 50-fach stärker als bei anderen Lokalanästhetika wie Lidocain oder Benzocain.<ref>Weiser: Comparison of the effects of four Na+ channel analgesics on TTX-resistant Na+ currents in rat sensory neurons and recombinant Nav1.2 channels. In: Neurosci Lett. 395(3), 13. Mar 2006, S. 179–184. Epub 2005 Nov 15.</ref><ref>Gaida u. a.: Ambroxol, a Nav1.8-preferring Na(+) channel blocker, effectively suppresses pain symptoms in animal models of chronic, neuropathic and inflammatory pain. In: Neuropharmacology. 49(8), Dez 2005, S. 1220–1227. Epub 2005 Sep 21.</ref> Eine aktuelle Arbeit hat gezeigt, dass Ambroxol an die Bindungsstelle für Lokalanästhetika in der Natriumkanal-Pore bindet, was aufgrund der chemischen Struktur von Ambroxol nicht überraschend ist (Ähnlichkeit zur Lokalanästhetika-Struktur nach Löfgren).<ref></ref><ref>Wunderer u. a.: Lokalanästhetika zur Schmerztherapie bei Pharyngitis. 27, 10, 2004, S. 342–347.</ref> Die Wirksamkeit bei der Behandlung von Halsschmerzen wurde in insgesamt fünf Studien an über 1700 Patienten klinisch belegt.<ref name=":1"></ref><ref name=":2"></ref><ref name="Mey200858(11)">C. de Mey u. a.: Efficacy and Safety of Ambroxol Lozenges in the treatment of Acute Uncomolicated Sore Throat. In: DrugRes. 58(11), 2008, S. 557–568.</ref> In allen Studien war Ambroxol der Placebo-Behandlung im klinisch relevanten Bereich statistisch signifikant überlegen.<ref name=":1" /><ref name=":2" /><ref name="Mey200858(11)" /> Der schmerzlindernde Effekt gegenüber Placebo wird aber für zu gering eingeschätzt, um die generelle Anwendung zu empfehlen.<ref>egms.de: Ambroxol bei Halsschmerzen: Eine Metaanalyse. In: Forum Medizin. 21, 45. Kongress für Allgemeinmedizin und Familienmedizin.</ref> Zudem konnte in den Studien beobachtet werden, dass Ambroxol die Rötung im Hals – als klinisches Zeichen einer Entzündungsreaktion – signifikant reduziert.<ref name="Mey200858(11)" /> Die antientzündlichen Eigenschaften des Ambroxols werden durch weitere Daten untermauert.<ref name=":0" />

Klinische Angaben

Als Nebenwirkungen werden gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen, Übelkeit, Bauchschmerzen und Erbrechen beobachtet. Da sehr selten über das Auftreten von schweren Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom) in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von Ambroxol berichtet wurde, muss bei einem Auftreten von Haut- und Schleimhautveränderungen die Einnahme beendet und unverzüglich ärztlicher Rat eingeholt werden.

Ambroxolhaltige schleimlösende Mittel dürfen bei Kindern unter zwei Jahren nur auf ärztlichen Rat hin angewendet werden. Ambroxolhaltige Halsschmerztabletten sollten bei Kindern unter 12 Jahren nicht angewendet werden.

Ambroxol passiert die Plazentaschranke und tritt in die Muttermilch über. Während einer Schwangerschaft und in der Stillzeit wird die Anwendung von Ambroxol nicht empfohlen bzw. sollte nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Die Tagesmaximaldosis beträgt 120 mg.

Pharmazeutische Informationen

Datei:Ambroxol-HCl substance photo.jpg

Reines Ambroxolhydrochlorid: ein weißes Pulver

Zur Anwendung kommt Ambroxol in der Form seines Hydrochlorids. Für die Behandlung von Husten gibt es verschiedene Darreichungsformen wie beispielsweise Tropfen, Saft, Tabletten, Retardkapseln, Brausetabletten oder Inhalationskonzentrat. Für Halsschmerzen sind Lutschtabletten verfügbar, die die lokale Behandlung durch Wirkung auf Schleimhaut von Mund und Rachen ermöglichen.

Datei:EP130224.svg

Bedeutende, veröffentlichte Synthesewege für Ambroxol<ref name="EP130224" />

Synthese

Ambroxol ist der wirksame Metabolit von Bromhexin. Die Struktur wurde von der Dr. Karl Thomae GmbH (heute: Boehringer Ingelheim) aufgeklärt und durch Synthese gesichert.<ref name="Liebigs_Ann_707" /> Für die pharmakologische Entwicklung von Bromhexin selbst diente Vasicin als Leitstruktur.<ref name="Römpp">Eintrag zu Peganin. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref> Gleich drei Synthesewege zu Ambroxol wurden 1966 patentiert.<ref>Patent DE1593579B1: Hydroxy-cyclohexylamine,deren physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung. Angemeldet am 10. Mai 1966, veröffentlicht am 3. Februar 1972, Anmelder: K. Thomae GmbH, Erfinder: Johannes Keck et al.‌</ref> 17 Jahre später wurde ein weiteres Verfahren angemeldet,<ref name="EP130224">Patent EP0130224B1: Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-3,5-dibrombenzylaminen. Angemeldet am 29. Juni 1983, veröffentlicht am 10. September 1986, Anmelder: Ludwig Heumann & Co GmbH, Erfinder: Walter Liebenow, Ingomar Grafe.‌</ref> das eine Redoxreaktion von Sulfonylhydraziden, die McFadyen-Stevens-Reaktion, beinhaltet, wobei der Aldehyd in situ als Schiff-Base abgefangen wird, die anschließend reduziert wird (siehe Reaktionsschema). Sechs Jahre später wurde dieser Weg von anderer Seite nochmals angemeldet.<ref>Patent AT400435B: Verfahren zur Herstellung von N-(2-amino-3,5- dibrom-benzyl)-trans-4-aminocyclohexanol. Angemeldet am 21. Dezember 1990, veröffentlicht am 27. Dezember 1995, Anmelder: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar, Erfinder: Ildiko Ratz et al.‌</ref> Nach diesem Verfahren wird heute Ambroxol ausschließlich in China produziert.<ref name="fern_o" />

Handelsnamen

Monopräparate

Ambrobeta (D), Ambrobene (A), AmbroHexal (D, A), Ambrolan (A), Ambroxol-Ratiopharm (D), Expit (D), Frenopect (D), Larylin Husten-Löser (D), Lindoxyl (D), Lysopain (CH), Mucabrox (CH), Mucoangin (D, A), Mucosan (A), Mucosolvan (D, A, CH), Paediamuc (D), zahlreiche Generika (D, A), Fluibron (I)

Kombinationspräparate

Ambrodoxy (D), Ambroxol comp (D), Broncho-Euphyllin (D), Doxy comp (D), Doxy plus (D), Mucospas (A), Spasmo-Mucosolvan (D)

Einzelnachweise

<references responsive> <ref name="Liebigs_Ann_707"> Justus Liebigs Annalen der Chemie 707, 107 (1967); J.Keck; Synthese der Metaboliten von Bisolvon; doi:10.1002/jlac.19677070117; Chem. Abstr. 1967:508342. </ref> <ref name="fern_o"> Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 27, 435 (1996); Yu,Shuhai, Tian,Shixiong, He,Wen, Yang,Jian.; Synthesis of ambroxol hydrochloride; Chem. Abstr. 1997: 216 620. </ref> </references>