Bedaquilin

Strukturformel
Strukturformel von Bedaquilin
Allgemeines
Freiname	Bedaquilin
Andere Namen	(1R,2S)-1-(6-Brom-2-methoxychinolin-3-yl)-4-dimethylamino-2-(naphthalin-1-yl)-1-phenylbutan-2-ol R207910 TMC-207
Summenformel	C32H31BrN2O2
Kurzbeschreibung	weißer bis gelber Feststoff<ref name="LGC">Vorlage:LGC Standards</ref>
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN ECHA-InfoCard PubChem 5388906 ChemSpider 4534966 DrugBank DB08903 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	J04AK05
Wirkstoffklasse	Tuberkulostatika
Eigenschaften
Molare Masse	555,51 g·mol−1
Aggregatzustand	fest<ref name="LGC" />
Schmelzpunkt	104 °C<ref name="SIGMA" />
Löslichkeit	wenig löslich in DMSO, DMF, Ethylacetat und Methanol<ref name="LGC" /> praktisch unlöslich in Wasser<ref name="SIGMA" />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="SIGMA">Datenblatt TMC207 bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Achtung H- und P-Sätze H: 410 P: 273​‐​391​‐​501<ref name="SIGMA" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Bedaquilin ist ein Arzneistoff zur Behandlung der Tuberkulose (Tuberkulostatikum). Er wird insbesondere in Kombinationstherapien gegen multiresistente Tuberkulosebakterien eingesetzt.<ref name="kumar">Ashish Kumar Kakkar, Neha Dahiya: Bedaquiline for the treatment of resistant tuberculosis: Promises and pitfalls. In: Tuberculosis. Band 94, Nr. 4, 2014, S. 357–362, doi:10.1016/j.tube.2014.04.001. </ref>

Chemisch handelt es sich um eine Verbindung aus der Gruppe der Diarylchinoline.

Geschichte

Bedaquilin wurde Ende 2012 in den USA und 2014 in der EU zugelassen und war damit das erste neue Tuberkulostatikum seit Jahrzehnten.<ref name="kumar" /><ref name="alphonse" /> In Deutschland war zuletzt Rifabutin im Jahr 1994 dazugekommen.<ref>Neue Medikamente gegen Tuberkulose, 20. November 2016.</ref>

Bedaquilin ist aus einem Screening-Programm mit mehr als 70.000 Verbindungen hervorgegangen.<ref>Ashish Kumar Kakkar, Neha Dahiya: Bedaquiline for the treatment of resistant tuberculosis: Promises and pitfalls. In: Tuberculosis. Band 94, Nr. 4, Juli 2014, S. 357–362, doi:10.1016/j.tube.2014.04.001. </ref> 2014 erhielten die Forscher Koen Andries und Jérôme Guillemont dafür den Europäischen Erfinderpreis.<ref>Koen Andries, Jérôme Guillemont, Imre Csoka, Laurence F.F. Marconnet-Decrane, Frank C. Odds, Jozef F.E. Van Gestel, Marc Venet, Daniel Vernier. In: epo.org. European Patent Office, abgerufen am 10. Juni 2026. </ref>

Eigenschaften

Bedaquilin besitzt zwei stereogene Zentren. Untersuchungen der minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der verschiedenen Isomere ergab, dass das (1R,2S)-Stereoisomer (= Bedaquilin) das wirksamste war (seine MHK gegenüber Mycobacterium tuberculosis lag je nach Stamm zwischen 0,03 und 0,12 µg/ml;<ref>K. Andries et al.: A Diarylquinoline Drug Active on the ATP Synthase of Mycobacterium tuberculosis. In: Science. Band 307 (2005), S. 223–227, doi:10.1126/science.1106753. </ref> die MHK₉₀ betrug 0,06 µg/ml. Im Vergleich dazu betrug die MHK₉₀ für das (1S,2R)-Isomer 8,8 µg/ml, die des Gemischs aus beiden 1,8 µg/ml und die des (1R,2R/1S,2S)-Diastereomerengemischs 44 µg/ml<ref>Koul, A., Dendouga, N., Vergauwen, K. et al.: Diarylquinolines target subunit c of mycobacterial ATP synthase. In: Nature Chemical Biology. Band 3 (2007), S. 323–324, doi:10.1038/nchembio884. </ref>). Dieser in-vitro-Befund deckt sich mit demjenigen aus rechnergestützten Bindungsmodellen.<ref>Marc R. de Jonge, Luc H.M. Koymans, Jérôme E.G. Guillemont, Anil Koul, Koen Andries: A computational model of the inhibition of Mycobacterium tuberculosis ATPase by a new drug candidate R207910. In: Proteins Structure Function and Bioinformatics. 1. Mai 2007, doi:10.1002/prot.21376. </ref> Enantiomerenreines Bedaquilin wird durch kontrollierte Kristallisation unter Verwendung eines enantiomeren Organophosphats erhalten als Abschluss der mehrstufigen Synthese, bei der zunächst eine Mischung der Stereoisomeren entsteht.<ref name="ar2013">CHMP assessment report – Sirturo, vom 13. Dezember 2013.</ref>

Arzneilich verwendet wird das Salz (1:1) der Fumarsäure, Bedaquilinfumarat.<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Bedaquilinfumarat: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 805-637-5, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 24812732, ChemSpider: 28528191, DrugBank: , Wikidata: Q27139886.</ref> Die Substanz ist ein weißes bis fast weißes, nicht hygroskopisches Pulver, das über einen weiten pH-Bereich praktisch unlöslich in wässrigen Medien, jedoch löslich in einer Reihe organischer Lösungsmittel ist.<ref name="ar2013" />

Bedaquilin ist als Stoff der Klasse II nach dem biopharmazeutischen Klassifizierungssystem (BCS) eingestuft.<ref name="ar2013" />

Anwendungsgebiet

Bedaquilin wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab einem Alter von 5 Jahren als Teil einer Kombinationstherapie der multiresistenten pulmonalen Tuberkulose (multi-drug-resistant Mycobacterium tuberculosis, MDR-TB) angewendet. Voraussetzung ist, dass ein Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht in Frage kommt.<ref name="DAZ">D. Uhl: Mit Bedaquilin (Sirturo) gegen multiresistente Tuberkuloseerreger, Deutsche Apothekerzeitung, 3. Januar 2013.</ref><ref>Sirturo: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Europäische Arzneimittelagentur, Stand 23. November 2021 (PDF, 319 kB).</ref>

Wirkungsmechanismus

Bedaquilin hemmt die ATP-Synthase von Mykobakterien durch Bindung an die c-Untereinheit des Enzyms. Die ATP-Synthase ist ein wichtiges Enzym im zellulären Energiestoffwechsel der Mykobakterien. Ihre Hemmung führt zu bakteriziden Effekten sowohl in sich teilenden als auch in sich nicht teilenden Erregern.<ref name="ar2013" /> Bedaquilin ist das einzig therapeutisch verwendete Antibiotikum mit diesem Wirkmechanismus.<ref name="kumar" /><ref name="alphonse">Mageshwaran Lakshmanan, Alphienes Stanley Xavier: Bedaquiline – The first ATP synthase inhibitor against multi drug resistant tuberculosis. In: Journal of Young Pharmacists. Band 5, Nr. 4, 2013, S. 112–115, doi:10.1016/j.jyp.2013.12.002. </ref> Die minimalen Hemm-Konzentrationen (englisch: minimum inhibitory concentration, MIC) gegenüber M. tuberculosis betragen 0,03 μg/mL (für die MIC₅₀) und 0,06 μg/mL (für die MIC₉₀).<ref name="roempp">Eintrag zu Bedaquilin. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref>

Pharmakokinetik

Die maximale Plasmakonzentration wird etwa 5 Stunden nach Einnahme erreicht. Über 99 % des Wirkstoffs werden an Plasmaproteine gebunden.<ref name="ar2013" /> Hauptabbauweg ist die N-Demethylierung durch CYP3A4. Es wird davon ausgegangen, dass der entstehende Metabolit (M2) nicht wesentlich zur Wirksamkeit beiträgt.<ref name="ar2013" /> Bedaquilin wird überwiegend über die Faeces ausgeschieden.<ref>Ke Liu, Feng Li, Jie Lu, Shinlan Liu, Kenneth Dorko, Wen Xie, Xiaochao Ma: Bedaquiline Metabolism: Enzymes and Novel Metabolites. In: Drug Metabolism and Disposition. Band 42, Nr. 5, 1. Mai 2014, S. 863–866, doi:10.1124/dmd.113.056119. </ref>

Nebenwirkungen

Bedaquilin ist sowohl hepato- als auch kardiotoxisch, indem es eine Erhöhung der Leberenzyme (AST, ALT) und des Bilirubins bewirkt und am Herzen das QT-Intervall verlängert. Häufigste beobachtete Nebenwirkungen in den Studien waren Übelkeit, Arthralgien, Kopfschmerzen, Erbrechen und Schwindel.

Fertigarzneimittel

Sirturo (Hersteller: Janssen Pharmaceutica)

Einzelnachweise

<references />