Edelfosin

Strukturformel
Struktur von Edelfosin
Allgemeines
Freiname	Edelfosin
Andere Namen	ET-18-O-CH3<ref name="R2008">Hye-Kyung Na, Young-Joon Surh: The antitumor ether lipid Edelfosine (ET-18-O-CH3) induces apoptosis in H-ras transformed human breast epithelial cells: by blocking ERK1/2 and p38 mitogenactivated protein kinases as potential targets, Asia Pac J Clin Nutr 2008;17 (S1): 204-207.</ref> 1-Octadecyl-2-O-methyl-glycero-3-phosphocholin
Summenformel	C27H58NO6P6
Kurzbeschreibung	weißes Pulver<ref name="Sigma" />
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN ECHA-InfoCard PubChem 1392 ChemSpider 1350 DrugBank Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
Wirkstoffklasse	Alkyl-lysophospholipid (ALP)
Eigenschaften
Molare Masse	523,73 g·mol−1
Löslichkeit	löslich in Dimethylsulfoxid, Chloroform, Ethanol und Wasser<ref name="Merck">Datenblatt ET-18-OCH3 (PDF) bei CalbiochemVorlage:Abrufdatum</ref>
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Edelfosine, ≥95% (HPLC) bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> keine GHS-Piktogramme H- und P-Sätze H: keine H-Sätze P: keine P-Sätze
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Edelfosin ist ein synthetisches Alkyllysophospholipid (ALP). Es ist gegen verschiedene Arten von Krebszellen wirksam.<ref>The anticancer drug edelfosine is a potent inhibitor of neovascularization in vivo. In: Cancer Invest. Band 16, Nr. 8, 1998, S. 549–553, PMID 9844614. </ref>

Edelfosin ist ein experimenteller Arzneistoff, der zur Behandlung verschiedener Krebsarten untersucht wurde. Er ist für die orale, intraperitoneale (i. p.) und intravenöse (i. v.) Verabreichung geeignet.

Eigenschaften

Wie alle ALP wird Edelfosin in die Zellmembran eingebaut und wirkt nicht auf die DNA. In vielen Tumorzellen kann es einen programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen, wobei gesunde Zellen verschont werden.<ref name="Mollinedo-2002">C. Gajate, F. Mollinedo: Biological Activities, Mechanisms of Action and Biomedical Prospect of the Antitumor Ether Phospholipid ET-18-OCH3 (Edelfosine), A Proapoptotic Agent in Tumor Cells. In: Current Drug Metabolism. Band 5, Nr. 3, 2002, S. 491–525, doi:10.2174/1389200023337225. </ref> Edelfosin kann den Fas-Rezeptor/CD95 aktivieren, einen TNF-Rezeptor, der nach Ligandenbindung den Tod (Apoptose) der betreffenden Zelle auslöst.<ref name="Mollindeo-2004">F. Mollinedo, C. Gajate, S. Martín-Santamaria, F. Gago: ET-18-OCH3 (edelfosine): a selective antitumour lipid targeting apoptosis through intracellular activation of Fas/CD95 death receptor. In: Current Medicinal Chemistry. Band 11, Nr. 24, 2004, S. 3163–3184, PMID 15579006. </ref> Es kann den mitogenen MAP-Kinase-Weg und den Signalweg der Proteinkinase B inhibieren.<ref name="Mollinedo-2002" /><ref name="Ruiter-2003">G. A. Ruiter, S. F. Zerp, H. Bartelink, W. J. van Blitterswijk, M. Verheij: Anti-cancer alkyl-lysophospholipids inhibit the phosphatidylinositol 3-kinase-Akt/PKB survival pathway. In: Anti-Cancer Drugs. Band 14, Nr. 2, 2003, S. 167–173, doi:10.1097/01.cad.0000054974.31252.f7, PMID 12569304. </ref> Abgesehen von diesen Effekten auf Signalketten im Zellplasma, kann es die Regulation der Genexpression beeinflussen, indem es die Bildung und Aktivität von Transkriptionsfaktoren beeinflusst.<ref name="Mollinedo-2002" /><ref name="Mollindeo-2004" />

Edelfosin hat immunmodulierende Eigenschaften<ref>P. G. Munder, M. Modolell, R. Andreesen, H. U. Weltzien, O. Westphal: Lysophosphatidylcholine (Lysolecithin) and its Synthetic Analogues. Immunemodulating and Other Biologic Effects. In: Seminars in Immunopathology. Band 203, 1979, S. 187–203. </ref> und überwindet die Blut-Hirn-Schranke. Es vermag somit Krankheiten wie AIDS,<ref name="Lucas-2010">A. Lucas, Y. Kim, O. Rivera-Pabon u. a.: Targeting the PI3K/Akt cell survival pathway to induce cell death of HIV-1 infected macrophages with alkylphospholipid compounds. In: PLoS ONE. Band 5, Nr. 9, 2010, doi:10.1371/journal.pone.0013121, PMID 20927348. </ref> parasitäre Infektionen,<ref name="Mollindeo-2004" /><ref name="Azzouz-2005">S. Azzouz, M. Maache, R. G. Garcia, A. Osuna: activity of edelfosine, miltefosine and ilmofosine. In: Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. Band 96, Nr. 1, 2005, S. 60–65, doi:10.1111/j.1742-7843.2005.pto960109.x, PMID 15667597. </ref> multiple Sklerose<ref name="PM-1999">P. Munder, O. Westphal: Antitumoral and other biomedical activities of synthetic ether lysophospholipids. In: Chemical immunology. Band 127, Nr. 49, 1990, S. 206–235, PMID 2190582. </ref><ref name="Mollinedo-2002" /> und autoimmune Erkrankungen zu beeinflussen.<ref name="Mollindeo-2004" /><ref name="KF-1992">A. Klein-Franke, P. G. Munder: Alkyllysophospholipid prevents induction of experimental allergic encephalomyelitis. In: Journal of Autoimmunity. Band 5, Nr. 1, 1992, S. 83–91, PMID 1373062. </ref><ref name="CC-1999">C. Cabaner, C. Gajate, A. Macho u. a.: Induction of apoptosis in human mitogen-activated peripheral blood T-lymphocytes by the ether phospholipid ET-18-OCH3: involvement of the Fas receptor/ligand system. In: British Journal of Pharmacology. Band 127, Nr. 4, 1999, S. 813–825, PMID 10433487. </ref> In Kombination mit klassischen Zytostatika wie Cisplatin wirkt Edelfosin synergistisch.<ref name="noseda-1988">A. Noseda, M. E. Berens, J. G. White, E. J. Modest: In vitro antiproliferative activity of combinations of ether lipid analogues and DNA-interactive agents against human tumor cells. In: Cancer Research. Band 48, Nr. 7, 1988, S. 1788–1791. </ref>

Edelfosin und andere ALP können genutzt werden, um verbleibende Leukämiezellen aus Stammzelltransplantaten zu entfernen (Purging).<ref name="Mollindeo-2004" /><ref name="Berdel-1990">Berdel: W. E. Ether lipids and derivatives as investigational anticancer drugs. A brief review. In: Onkologie. Band 13, Nr. 4, 1990, S. 245–250. </ref><ref name="Vogler-1993">W. R. Vogler, W. E. Berdel: Autologous bone marrow transplantation with alkyl-lysophospholipid-purged marrow. In: Journal of Hematotherapy. Band 2, Nr. 1, 1993, S. 93–102. </ref>

Es ist strukturell mit Miltefosin und Perifosin verwandt.

Präklinische Studien

Die apoptoseinduzierenden Eigenschaften des Edelfosins wurden an verschiedenen Krebsarten untersucht, darunter multiple Myelome<ref name="Mollinedo-2010">P. G. Mollinedo, J. de la Iglesia-Vicente, C. Gajate u. a.: Lipid raft-targeted therapy in multiple myeloma. In: Oncogene. Band 29, 2010, S. 3748–3757, doi:10.1038/onc.2010.131, PMID 20418917. </ref> und kleinzellige und nicht kleinzellige Lungenkarzinom-Zelllinien.<ref name="Shafer-2003">S. H. Shafer, C. L. Williams: Non-small and small cell lung carcinoma cell lines exhibit cell type-specific sensitivity to edelfosine-induced cell death and different cell line-specific responses to edelfosine treatment. In: International Journal of Oncology. Band 23, Nr. 2, 2003, S. 389–400. </ref> Eine Aktivität in vivo gegen bösartige gynäkologische Tumoren<ref name="Mollinedo-2002" /> wie Eierstock- oder Brustkrebs wurde im Mausmodell gezeigt. In-vivo-Studien zur biologischen Verteilung zeigten eine wesentlich erhöhte Anreicherung von Edelfosin in Tumorzellen im Vergleich zu anderen untersuchten Geweben. Es wird nur langsam abgebaut.<ref name="Mollinedo-2002" /><ref name="Estella-2009">A. Estella-Hermoso de Moendoza, M. a Campanero, J. de la Iglesi-Vincente u. a.: Antitumor alkyl ether lipid edelfosine: tissue distribution and pharmacokinetic behavior in healthy and tumor-bearing immunosuppressed mice. In: Clinical Cancer Research. Band 15, Nr. 3, 2009, S. 858–864, doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-1654, PMID 19188156. </ref><ref name="Arnold-1978">B. Arnold, R. Reuther, H. U. Weltzien: Distribution and metabolism of synthetic alkyl analogs of lysophosphatidylcholine in mice. In: Biochimica et Biophysica Acta. Band 530, Nr. 1, 1978, S. 47–55. </ref>

Klinische Studien

Mehrere klinische Studien wurden durchgeführt, darunter eine Phase-I-Studie bei soliden Tumoren oder Leukämie und eine Phase-II-Studie in nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC).<ref name="Mollinedo-2002" /> In einer anderen Phase-II-Studie zur Behandlung von Leukämie mit Edelfosin und gleichzeitiger Knochenmarkstransplantation zeigte sich die Substanz als sicher und möglicherweise wirksam.<ref name="asco.org">A Phase I/II trial of edelfosine purging of autologous bone marrow transplantation (ABMT) in acute leukemia (Meeting abstract). 1996, archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am 8. März 2012; abgerufen am 20. September 2013. </ref> Eine weitere Phase-II-Studie in Hirntumoren<ref name="USPAT6514519">Patent EP1079838B1: Edelfosin zur Behandlung von Hirntumoren. Angemeldet am 11. Mai 1999, veröffentlicht am 11. September 2002, Anmelder: Medmark Pharma GmbH, Erfinder: Apollonia Nagler.‌</ref> zeigte einen Wachstumsstillstand der Tumoren und eine Verbesserung der Lebensqualität der Patienten. Die Phase-II-Studie in nichtkleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) führte bei 50 % der Patienten zu einem Stillstand des Tumorwachstums.<ref name="asco.org" /><ref name="Drings-1992">P. Drings, I. Günther, U. Gatzmeier, F. Ulbrich u. a.: Final Evaluation of a Phase II Study on the Effect of Edelfosine (an Ether Lipid) in Advanced Non-Small-Cell Bronchogenic Carcinoma. In: Onkologie. Band 15, 1992, S. 375–382. </ref>

Toxizität

In Tierversuchen war eine Reizung des Verdauungstraktes die hauptsächliche Nebenwirkung. Es gab keine negativen systemischen Störungen. Es zeigte sich, dass Edelfosin sicher über einen langen Zeitraum gegeben werden kann. Im Gegensatz zu vielen auf die DNA abzielenden Medikamente wurde in vivo keine Knochenmark-Toxizität beobachtet. Diese Ergebnisse im Tiermodell wurden in klinischen Studien mit über 1000 Patienten bestätigt. Mutagene oder zytogenetische Effekte wurden nicht beobachtet.<ref name="Mollinedo-2002" /><ref name="Houlihan-1995">W. J. Houlihan, M. Lohmeyer, P. Workman, S. H. Cheon: Phospholipid antitumor agents. In: Medicinal Research Reviews. Band 15, Nr. 3, 1995, S. 157–223, doi:10.1002/med.2610150302, PMID 7658750. </ref>

Geschichte

In den 1960er Jahren fanden Herbert Fischer und Paul Gerhard Munder in Freiburg heraus, dass 2-Lysophosphatidylcholin (LPC) die Phagozytoseaktivität von Makrophagen anregt. Da das biogene LPC nur eine kurze Plasmahalbwertszeit aufweist, testeten Fischer, Otto Westphal, Hans Ulrich Weltzien und Paul Gerhard Munder synthetische LPC-Analoge. Einige dieser Substanzen zeigten eine starke Aktivität gegen Tumorwachstum, insbesondere das Edelfosin. Es gilt deshalb als der „Prototyp“ der synthetischen Anti-Krebs-Lipide. 1969 wurde Edelfosin zum ersten Mal von Kny in Freiburg synthetisiert.<ref name="Houlihan-1995" /><ref name="munder-1969">P. G. Munder, E. Ferber, M. Modolell, H. Fischer: The influence of various adjuvants on the metabolism of phospholipids in macrophages. In: International archives of allergy and applied immunology. Band 36, Nr. 1, 1969, S. 117–128. </ref>

Literatur

• V. A. Selivanov u. a.: Edelfosine-induced metabolic changes in cancer cells that precede the overproduction of reactive oxygen species and apoptosis. In: BMC systems biology. Band 4, 2010, S. 135, doi:10.1186/1752-0509-4-135. PMID 20925932. PMC 2984393 (freier Volltext).
• S. Harguindey u. a.: Edelfosine, apoptosis, MDR and Na+/H+ exchanger: induction mechanisms and treatment implications. In: Apoptosis. Band 5, Nummer 1, Februar 2000, S. 87–89, PMID 11227496.
• R. M. Santa-Rita u. a.: Effect of the lysophospholipid analogues edelfosine, ilmofosine and miltefosine against Leishmania amazonensis. In: Journal of Antimicrobial Chemotherapy. Band 54, Nummer 4, Oktober 2004, S. 704–710, doi:10.1093/jac/dkh380. PMID 15329361.
• C. Gajate, F. Mollinedo: Edelfosine and perifosine induce selective apoptosis in multiple myeloma by recruitment of death receptors and downstream signaling molecules into lipid rafts. In: Blood. Band 109, Nummer 2, Januar 2007, S. 711–719, doi:10.1182/blood-2006-04-016824. PMID 17003375.
• F. Mollinedo u. a.: Novel anti-inflammatory action of edelfosine lacking toxicity with protective effect in experimental colitis. In: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Band 329, Nummer 2, Mai 2009, S. 439–449, doi:10.1124/jpet.108.148254. PMID 19244550.
• B. A. Wagner u. a.: Sensitivity of K562 and HL-60 cells to edelfosine, an ether lipid drug, correlates with production of reactive oxygen species. In: Cancer Research. Band 58, Nummer 13, Juli 1998, S. 2809–2816, PMID 9661895.

Einzelnachweise

<references />