Forkhead-Box-Protein O3

Forkhead-Box-Protein O3
Eigenschaften des menschlichen Proteins
Masse/Länge Primärstruktur	673 Aminosäuren
Bezeichner
Gen-Name	FOXO3
Externe IDs	OMIM: 602681 UniProt O43524
Vorkommen
Homologie-Familie	Hovergen
Übergeordnetes Taxon	Tiere, Pilze<ref>Homologe bei inParanoid (Memento vom 23. Dezember 2016 im Internet Archive)</ref>

Das Forkhead-Box-Protein O3 (FOXO3, ältere Bezeichnungen sind unter anderem FOXO3A, FKHRL1 oder AF6q21) ist ein Transkriptionsfaktor in Tieren und Pilzen, der im Menschen vom FOXO3-Gen codiert wird. Das FOXO3-Gen wird in populär- oder nicht-wissenschaftlichen Veröffentlichungen häufig als Alters-Gen, Greisen-Gen oder Methusalem-Gen bezeichnet.<ref>Neues vom Greisen-Gen. In: Spiegel Online vom 3. Februar 2009.</ref><ref>"Methusalem-Gen" identifiziert. In: scinexx vom 4. Februar 2009</ref><ref>Gen für ein langes Leben entdeckt. In: Die Welt vom 2. Februar 2009.</ref>

Lage, Aufbau und Funktion

Das Genprodukt von FOXO3 gehört zur Familie der Forkhead-Box-Proteine. Es ist ein Transkriptionsfaktor, der sich im Zellkern an bestimmte Stellen der DNA heftet und so die Transkription von Genen beeinflusst. Zur FOXO-Familie gehören beim Menschen noch FOXO1, FOXO4 und FOXO6.

Das FOXO3-Gen befindet sich beim Menschen auf Chromosom 6 Genlocus q21. Ein Pseudogen ist auf Chromosom 17 Genlocus p11. FOXO3 besteht aus mindestens drei Exons und zwei Introns. Es belegt mindestens 90 kb.<ref>M. J. Anderson u. a.: Cloning and characterization of three human forkhead genes that comprise an FKHR-like gene subfamily. In: Genomics 47, 1998, S. 187–199. PMID 9479491.</ref> Das Genprodukt besteht aus 673 Aminosäuren.<ref>Forkhead-Box-Protein O3. In: . (englisch)</ref>

Akuter Nahrungsentzug bewirkt bei Mäusen eine erhöhte Expression von Sirtuin-1 und von FOXO3. Dadurch wird die Widerstandsfähigkeit der Zellen gegen oxidativen Stress erhöht. Das Abschalten des FOXO3-Gens (Gen-Knockout) bewirkt, dass das Enzym Sirtuin-1 bei Nahrungsentzug nicht vermehrt exprimiert wird. Die Stimulation der Sirtuin-1-Transkription durch FOXO3 wird durch zwei p53 Bindungsstellen im Sirtuin-1-Promotor vermittelt.<ref>S. Nemoto u. a.: Nutrient availability regulates SIRT1 through a forkhead-dependent pathway. In: Science 306, 2004, S. 2105–2108. PMID 15604409.</ref>

FOXO3 und das Altern

Durch Stress aktivierte Proteinkinasen, wie JNK und p38, können die Expression von FOXO3 stimulieren. Dies wiederum führt zu vermindertem Zellwachstum und verminderter Zellteilung, unter anderem durch Inhibierung von Akt/PKB. Die Zelle geht in den Zustand der Quieszenz. FOXO3 erhöht zudem die Expression der antioxidativen Enzyme Mangan-Superoxid-Dismutase (MnSOD) und Eisen-Superoxid-Dismutase (FeSOD), sowie der Katalase.<ref>L. Rensing: Von welchen zellulären Faktoren wird das Altern bestimmt? Die Grenzen der Lebensdauer. In: Biol Unserer Zeit 3, 2007, S. 190–199. doi:10.1002/biuz.200610337</ref> Allerdings kann FOXO3 auch die Apoptose (programmierter Zelltod) in Gang setzen.<ref>B. M. Burgering und R. H. Medema: Decisions on life and death: FOXO Forkhead transcription factors are in command when PKB/Akt is off duty. In: J Leukoc Biol 73, 2003, S. 689–701. PMID 12773501 (Review).</ref>

Für Aufsehen sorgte 2009 die Studie einer Kieler Forschergruppe um Friederike Flachsbart, Almut Nebel und Stefan Schreiber, bei der DNA-Proben von 388 hundertjährigen Deutschen mit 731 jüngeren Personen verglichen wurden.<ref>F. Flachsbart u. a.: Association of FOXO3A variation with human longevity confirmed in German centenarians. In: PNAS 106/2009: S. 2700–2705. PMID 19196970.</ref> Auffällig war dabei, dass ein bestimmtes Allel des FOXO3-Gens bei den Hundertjährigen besonders häufig anzutreffen ist.<ref>Länger leben mit dem "Langlebigkeits-Gen". Pressemitteilung der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel vom 2. Februar 2009.</ref>

In der Presse wurden danach Begriffe wie Langlebigkeits-Gen, Alters-Gen, Greisen-Gen oder Methusalem-Gen verwendet.<ref>Methusalem-Gen auf der Spur. In: Der Stern vom 3. Februar 2009.</ref><ref>Das Gen der 100-Jährigen. (Memento des Vorlage:IconExternal vom 19. Januar 2012 im Internet Archive)  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.focus.de In: Focus vom 3. Februar 2009.</ref><ref>G. Schütte: Auf der Suche nach den Methusalem-Genen. In: Die Welt vom 24. August 2009.</ref> Bereits im September 2008 hatte eine US-amerikanische Forschergruppe festgestellt, dass der FOXO3-Genotyp einen erheblichen Einfluss auf die Lebenserwartung eines Menschen hat.<ref>B. J. Willcox, T. A. Donlon, Q. He, R. Chen, J. S. Grove, K. Yano, K. H. Masaki, D. C. Willcox, B. Rodriguez, J. D. Curb: FOXO3A genotype is strongly associated with human longevity. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 105, Nummer 37, September 2008, S. 13987–13992, doi:10.1073/pnas.0801030105, PMID 18765803, PMC 2544566 (freier Volltext).</ref> Studien in anderen Ländern kamen zu gleichen Ergebnissen.<ref>C. V. Anselmi: Association of the FOXO3A locus with extreme longevity in a southern Italian centenarian study. In: Rejuvenation Res 12, 2009, S. 95–104. PMID 19415983.</ref>

Wiederum Forscher der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) identifizierten 2012 das FoxO-Gen als Verursacher potentieller Unsterblichkeit bei Süßwasserpolypen.<ref>Anna-Marei Boehm, Konstantin Khalturin, Friederike Anton-Erxleben, weitere 7 Autoren sowie Thomas C. G. Bosch: FoxO is a critical regulator of stem cell maintenance in immortal Hydra. In: Proceedings of the National Academy of Sciences. Band 109, Nummer 48, November 2012, S. 19697–19702, doi:10.1073/pnas.1209714109, PMID 23150562, PMC 3511741 (freier Volltext).</ref><ref>FOCUS Online: Ist das Geheimnis ewiger Jugend gelüftet? Deutsche Forscher entdecken Unsterblichkeits-Gen.</ref> Damit ist gezeigt, dass FOXO-Proteine mit ihrer Funktion als wichtige Transkriptionsfaktoren in der Evolution der Tiere konserviert wurden, deren Auswirkung bei langlebigen Menschen besonders auffällt.

Nicht-wissenschaftliche Berichte geben den Sachverhalt um FOXO3 mitunter falsch wieder. Deswegen sei klargestellt: Jeder Mensch hat dieses Gen in seinem Genom. Bei den besonders langlebigen Menschen wurden jedoch zwei single-nucleotid Varianten dieses Gens gefunden und ihre Funktion im Experiment bestätigt. Nur diese Varianten des FOXO3-Gens tragen zur auffällig erhöhten Lebensdauer dieses Personenkreises bei.<ref>Friederike Flachsbart, Janina Dose, Liljana Gentschew, Claudia Geismann, weitere 29 Autoren sowie Almut Nebel: Identification and characterization of two functional variants in the human longevity gene FOXO3. In: Nature Communication 8/2017: 2063, 1–12. DOI: 10.1038/s41467-017-02183-y.</ref><ref>Martina Drexler: Auf der Spur der Hundertjährigen. In: Kieler Nachrichten 15. Januar 2018: S. 11.</ref>

Literatur

• Brian J Morris, Donald Craig Willcox, Timothy A Donlon, Bradley J Willcox: FOXO3: A major gene for human longevity – A mini-review. In: Gerontology 61(6)/2015: 515–525. doi: 10.1159/000375235.

Weblinks

• Entrez Gene: FOXO3 forkhead box O3 [ Homo sapiens ] (englisch)
• Nasi, Annibali / reactome: AKT can phosphorylate forkhead box transcription factors

Einzelnachweise

<references />