Guanfacin

Strukturformel
Strukturformel von Guanfacin
Allgemeines
Freiname	Guanfacin
Andere Namen	N-(Diaminomethyliden)-2-(2,6-dichlorphenyl)acetamid
Summenformel	C9H9Cl2N3O
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN (Guanfacin) Vorlage:CASRN (Guanfacinhydrochlorid) EG-Nummer 249-442-8 ECHA-InfoCard 100.044.933 PubChem 3519 ChemSpider 3399 DrugBank DB01018 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C02AC02
Eigenschaften
Molare Masse	246,09 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	211–215 °C<ref name="TCI" />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="TCI">Eintrag zu Guanfacin-Hydrochlorid bei TCI EuropeVorlage:Abrufdatum</ref> Gefahr H- und P-Sätze H: 301 P: 264​‐​270​‐​301+310+330​‐​405​‐​501<ref name="TCI" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Guanfacin ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Antisympathotonika. Es senkt in niedrigen Dosen anhaltend den Blutdruck. Außer in der Behandlung des Bluthochdrucks wird Guanfacin auch in der Behandlung der Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) eingesetzt. Es ist oral wirksam.

Bei ADHS zeigt es eine größere Effektstärke als Atomoxetin, aber eine kleinere als Stimulanzien wie z. B. Methylphenidat.<ref name="PMID26170637">N. T. Bello: Clinical utility of guanfacine extended release in the treatment of ADHD in children and adolescents. In: Patient preference and adherence. Band 9, 2015, S. 877–885. doi:10.2147/PPA.S73167. PMID 26170637, PMC 4494608 (freier Volltext) (Review).</ref>

Anwendungsgebiete

Bluthochdruck

Guanfacin ist ein Abkömmling des Clonidins und wurde ursprünglich zur Behandlung des Bluthochdrucks eingesetzt.<ref name="neumann">K. Neumann: Zweite Chance für Guanfacin, 6. Oktober 2015.</ref> Es bewirkte eine Senkung des Blutdrucks um etwa 16 %,<ref>P. Jerie: Clinical experience with guanfacine in long-term treatment of hypertension. In: British journal of clinical pharmacology. Band 10, Suppl 1, 1980, S. 37S–47S. PMID 6994777, PMC 1430120 (freier Volltext).</ref> konnte sich aber als Blutdrucksenker nicht dauerhaft am Markt behaupten, nachdem modernere Antihypertonika mit günstigerem Nutzen-Risiko-Verhältnis entwickelt worden waren.<ref name="neumann" />

ADHS

Seit September 2015 ist Guanfacin in der Europäischen Union zur Behandlung von ADHS bei 6- bis 17-Jährigen, für die eine Behandlung mit Stimulanzien nicht in Frage kommt, nicht vertragen wird oder unwirksam war, zugelassen.<ref name="EMA">Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA): Intuniv / guanfacine, abgerufen am 3. Februar 2016.</ref> Guanfacin wird in retardierter Form verabreicht und darf nur im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie angewendet werden, die in der Regel auch psychologische, pädagogische und soziale Maßnahmen umfasst.

In einer 2020 veröffentlichten klinischen Phase-III Studie erwies sich Guanfacin auch bei Erwachsenen mit ADHS als wirksam.<ref>Akira Iwanami, Kazuhiko Saito, Masakazu Fujiwara, Daiki Okutsu, Hironobu Ichikawa: Efficacy and Safety of Guanfacine Extended-Release in the Treatment of Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder in Adults: Results of a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. In: The Journal of Clinical Psychiatry. Band 81, Nr. 3, 14. April 2020, S. 19m12979, doi:10.4088/JCP.19m12979, PMID 32297719. </ref> In Deutschland ist Guanfacin (Intuniv) bisher nicht für Erwachsene zugelassen und somit lediglich im Off-Label-Use verschreibbar. In den USA ist Guanfacin seit 2009 auch für Erwachsene mit ADHS zugelassen, wobei es in Kombination mit einem Stimulans eingesetzt werden kann.

In Studien hat sich Guanfacin auch bei 2 und 3 Jahre alten Kindern mit ADHS als wirksam erwiesen.<ref>Bernard J. Lee: Clinical experience with guanfacine in 2- and 3-year-old children with Attention Deficit Hyperactivity Disorder. In: Infant Mental Health Journal. Band 18, Nr. 3, September 1997, S. 300–305, doi:10.1002/(SICI)1097-0355(199723)18:33.0.CO;2-Q. </ref>

Pharmakologie

Biochemie

Die Verbindung wirkt als sehr selektiver Agonist am α₂-Adrenozeptor.<ref>Amy FT Arnsten: The use of α-2A adrenergic agonists for the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder. In: Expert Review of Neurotherapeutics. Nr. 10, Oktober 2010, S. 1595–1605, doi:10.1586/ern.10.133, PMC 3143019 (freier Volltext). </ref><ref name="PDSP">B. L. Roth, J. Driscol: PDSP K_i Database. University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health.</ref> Daneben bindet es auch als selektiver Agonist an den 5-HT2B-Rezeptor.<ref name="AJMP">X.-P. Huang, V. Setola, P. N. Yadav, J. A. Allen, S. C. Rogan, B. J. Hanson, C. Revankar, M. Robers, C. Doucette, B. L. Roth: Parallel Functional Activity Profiling Reveals Valvulopathogens Are Potent 5-Hydroxytryptamine2B Receptor Agonists: Implications for Drug Safety Assessment. In: Molecular Pharmacology. 76, 2009, S. 710. doi:10.1124/mol.109.058057. PMC 2769050 (freier Volltext).</ref> Neuere Forschung zeigt, dass Guanfacin ähnlich wie Amphetamin ein potenter Agonist am TAAR1 Rezeptor ist.<ref>Elena Cichero, Valeria Francesconi, Beatrice Casini, Monica Casale, Evgeny Kanov, Andrey S. Gerasimov, Ilya Sukhanov, Artem Savchenko, Stefano Espinoza, Raul R. Gainetdinov, Michele Tonelli: Discovery of Guanfacine as a Novel TAAR1 Agonist: A Combination Strategy through Molecular Modeling Studies and Biological Assays. In: Pharmaceuticals. Band 16, Nr. 11, 20. November 2023, S. 1632, doi:10.3390/ph16111632, PMID 38004497, PMC 10674299 (freier Volltext). </ref> In Ratten führt Guanfacin eventuell zu einem verbesserten Kurzzeitgedächtnis durch die Hemmung der Bildung des sekundären Botenstoffs cAMP im präfrontalen Cortex.<ref>B. P. Ramos, D. Stark, L. Verduzco, C. H. van Dyck, A. F. Arnsten: Alpha2A-adrenoceptor stimulation improves prefrontal cortical regulation of behavior through inhibition of cAMP signaling in aging animals. In: Learning & memory. Band 13, Nummer 6, Nov-Dez 2006, S. 770–776. doi:10.1101/lm.298006. PMID 17101879, PMC 1783631 (freier Volltext).</ref>

Wirkungsmechanismus

Für die blutdrucksenkende Wirkung ist einerseits die Stimulierung der α₂-Adrenozeptoren mit der Folge einer verminderten Noradrenalinfreisetzung als auch die agonistische Wirkung an den Imidazolinrezeptoren ursächlich. Es resultiert eine Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes, der Herzfrequenz und des Herzzeitvolumens.<ref>Ernst Mutschler, Monika Schäfer-Korting: Arzneimittelwirkungen. Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie. 7. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1996, S. 294.</ref>

Der Wirkmechanismus von Guanfacin in der Behandlung von ADHS ist nicht vollständig geklärt. Bei Ratten zeigte sich ein dosisabhängiger Rückgang von Impulsivität, der einer angenommenen Unterstützung von Funktionen im präfrontalen Cortex zugeordnet wurde.<ref name="PMID21761147">A. B. Fernando, D. Economidou, D. E. Theobald, M. F. Zou, A. H. Newman, M. Spoelder, D. Caprioli, M. Moreno, L. Hipólito, A. T. Aspinall, T. W. Robbins, J. W. Dalley: Modulation of high impulsivity and attentional performance in rats by selective direct and indirect dopaminergic and noradrenergic receptor agonists. In: Psychopharmacology. Band 219, Nummer 2, Januar 2012, S. 341–352. doi:10.1007/s00213-011-2408-z. PMID 21761147, PMC 3249163 (freier Volltext).</ref>

Pharmakokinetik

Die orale Bioverfügbarkeit liegt bei nahezu 100 %. Es gibt keine Hinweise auf einen First-Pass-Effekt. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 17 Stunden. Guanfacin wird überwiegend über die Niere ausgeschieden. Im Zuge der Biotransformation werden 3-Hydroxyguanfacinglucuronid und 3-Hydroxyguanfacinsulfat als Hauptmetaboliten gebildet. Zu etwa 30 % wird Guanfacin unverändert ausgeschieden.<ref>J. R. Kiechel: Pharmacokinetics and metabolism of guanfacine in man: a review. In: British journal of clinical pharmacology. Band 10, Suppl 1, 1980, S. 25S–32S. PMID 6994775, PMC 1430131 (freier Volltext).</ref>

Geschichte

Guanfacin wurde zuerst 1974 unter dem Codenamen „BS 100-141“ im Rahmen der Frühjahrstagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft in Mainz als eine neue pharmakologisch wirksame Substanz vorgestellt.<ref>G. Scholtysik: Inhibition of effects of accelerator nerve stimulation in cats and rabbits by BS 100-141 and guanabenz. In: Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. Band 282, (Suppl), 1974, S. R86. PMID 4276642</ref> Es wurde 1979 zur Behandlung des Bluthochdrucks unter dem Markennamen Estulic vom damaligen Sandoz-Tochterunternehmen Wander eingeführt.<ref name="neumann" /> Seit der Zulassung des Wirkstoffs durch die US-amerikanische Food and Drug Administration im Jahr 1986 ist Guanfacin auch in den USA zur Behandlung des Bluthochdrucks auf dem Markt. Im September 2009 wurde Guanfacin unter dem Handelsnamen Intuniv zunächst in den USA zur Behandlung des ADHS zugelassen.<ref>Drugs.com: Shire Announces FDA Approval of Once-Daily Intuniv (guanfacine) Extended Release Tablets for the Treatment of ADHD in Children and Adolescents Aged 6 to 17, abgerufen am 17. Februar 2017.</ref> Im September 2015 folgte die arzneimittelrechtliche Zulassung in der EU durch die Europäische Arzneimittel-Agentur.<ref name="EMA" /> Im Juni 2019 erfolgte die erstmalige Zulassung von Guanfacin für ADHS bei Erwachsenen in Japan.<ref>Shionogi Got Approval of Additional Indication of INTUNIV in Japan for Treatment of Adult ADHD - CMOCRO. Abgerufen am 19. November 2021 (). </ref>

Handelsnamen

• Estulic (D, a.H.), Tenex (USA)
• Intuniv (EU, USA, CA, JP)
• Paxneury (EU)

Einzelnachweise

<references />