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Januskinasen

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Datei:Jakstat pathway.svg
JAK-STAT-Signalweg

Januskinasen (Abkürzung JAK) sind zytoplasmatische Tyrosinkinasen (spezielle Enzyme), welche unter anderem mit Zytokin-Rezeptoren assoziiert sind.<ref>Joachim Rassow et al.: Duale Reihe – Biochemie. 1. Auflage. Thieme, 2006, Stuttgart, ISBN 3-13-125351-7, S. 562.</ref>

Datei:Meyers b9 s0153 b1.png
Römische Gottheit Janus

Die Januskinasen sind nach dem altrömischen Gott des Anfangs und Endes Janus benannt, der häufig mit einem Doppelgesicht dargestellt wird, was eine bildhafte Beschreibung der Wirkungsweise dieses Enzyms bietet.

Eigenschaften[Bearbeiten]

Datei:Jak domain structure de.svg
Schematischer Aufbau der Januskinasen(JH = Janus-Homologiedomänen)

Die JAK-Familie besteht bei Säugetieren aus den vier Proteinen JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2.<ref>Jak family tyrosine kinases (JAK) in der HGNC-Datenbank (Human Gene Nomenclature Committee), abgerufen am 5. März 2022.</ref><ref name="Kisseleva2002">T. Kisseleva, S. Bhattacharya, J. Braunstein, C. Schindler: Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. In: Gene. Bd. 285, Nr. 1–2, 2002, S. 1–24. doi:10.1016/s0378-1119(02)00398-0</ref> Sie bestehen je aus über 1000 Aminosäuren und haben eine molare Masse von 120 bis 130 kDa. JAK1, JAK2 und TYK2 werden ubiquitär exprimiert (in nahezu allen Zelltypen gebildet), während die Expression von JAK3 auf Zellen der myeloischen und lymphoiden Abstammungslinien beschränkt ist.<ref name="Kisseleva2002" /> Der Vergleich der JAK-Sequenzen zeigt sieben Regionen mit hoher Homologie (Janus-Homologiedomänen JH1 bis JH7).<ref name="Kisseleva2002" /> JH1 ist die Domäne, die für die enzymatische Aktivität der JAK verantwortlich ist. JH2 stellt eine Pseudokinasedomäne dar, die für die katalytische Aktivität von JH1 erforderlich zu sein scheint. Die N-aminoterminale JAK-Region JH3 bis JH7 erstreckt sich über 550 Aminosäuren und ist an der Rezeptorassoziation beteiligt. Funktionell ist der N-terminale Bereich relativ divergent und scheint eine wichtige Rolle bei der Spezifität der Rezeptorbindung zu spielen.<ref name="Kisseleva2002" />

JAK1, JAK2, JAK3 und TYK2 lassen sich in ihren spezifischen Funktionen unterscheiden und in verschiedenen Zellen agieren:

Funktion
JAK 1 Signalweiterleitung von entzündungsfördernden Zytokinen und Regulation der Immunantwort

Zytokine: IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IFN-I

Aktiv in: T-Zellen, B-Zellen, natürliche Killerzellen, dendritischen Zellen, Makrophagen, verschiedenen Gewebetypen (z. B. Epithelzellen)

JAK 2 Signalweiterleitung von verschiedenen Zytokinen, die mit der Regulation der Blutbildung in Verbindung stehen

Zytokine: IL-3, Erythropoetin, Thrombopoetin, GH (Wachstumshormon) Aktiv in: Hämatopoetische Stammzellen, Erythrozyten, Thrombozyten, Leukozyten

JAK 3 Signalweiterleitung zur Entwicklung und Funktion von T-Zellen und natürlichen Killerzellen

Zytokine: IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, IL-21

Aktiv in: T-Zellen (besonders häufig), natürliche Killerzellen, natürliche T-Killerzellen, Lymphozyten

TYK 2 Signalweiterleitung von verschiedenen Zytokinen, die der Regulation des Immunsystems und der Immunantwort dienen

Zytokine: IL-12, IL-23, IL-10, IFN-α, IFN-β

Aktiv in: T-Zellen, B-Zellen, dendritischen Zellen, Makrophagen

Funktion[Bearbeiten]

Im Gegensatz zu Rezeptor-Tyrosinkinasen besitzen die Zytokin-Rezeptoren 1 und 2 keine eigene Enzymaktivität und benötigen daher Januskinasen (welche ursprünglich als „Just Another Kinase“ bezeichnet wurde), um intrazelluläre Signalkaskaden zu aktivieren. Die Januskinasen werden durch die Bindung eines Liganden an den Rezeptor unter Konformationsänderung und Dimerisierung aktiviert und phosphorylieren sich daraufhin gegenseitig. Anschließend phosphorylieren sie Tyrosinreste am Rezeptor, wodurch Andockstellen für STAT-Proteine (signal transducer and activator of transcription) entstehen. Diese werden nach Bindung an den Rezeptor durch JAK phosphoryliert, dissoziieren, bilden Homo- oder Heterodimere und translozieren in den Zellkern, wo sie als Transkriptionsfaktoren die Expression spezifischer Zielgene regulieren.

Der JAK-STAT-Signalweg vermittelt damit die Signaltransduktion zahlreicher Zytokine, Interferone und Interleukine, aber auch von Erythropoetin, Wachstumshormon, Prolaktin und Leptin. Die auf diesem Weg regulierten Gene tragen unter anderem zu Proliferation, Differenzierung oder Apoptose von Zellen bei und vermitteln vor allem proinflammatorische, immunmodulatorische, hämatopoetische oder antiproliferative Effekte. Über die JAK- und STAT-Proteine vermitteln viele Zytokine, Interferone und Interleukine, aber auch Erythropoetin, das Wachstumshormon (GH) sowie Prolaktin und Leptin ihre Signale.

Januskinasen sind nach dem doppelköpfigen römischen Gott Janus bekannt, dem Wächter der Tore, da sie zwei ähnliche Proteindomänen besitzen, von denen aber nur eine funktional ist. Januskinase-Inhibitoren können diesen Signalweg unterbinden, indem sie an die JAK binden und deren katalytische Aktivität hemmen. Ein Ligand kann dann zwar weiterhin an den Rezeptor binden, die nachgeschaltete Signalweiterleitung bleibt jedoch aus, sodass STATs inaktiv bleiben und entsprechende Zielgene nicht exprimiert werden. Eine andere Bezeichnung bei JAK steht für just another kinase (etwa: nur eine weitere Kinase), da zum Zeitpunkt der Entdeckung ihre Funktion noch unbekannt war.<ref></ref>

Hemmung der JanuskinasenSkriptfehler: Ein solches Modul „Vorlage:Anker“ ist nicht vorhanden.[Bearbeiten]

Januskinasen lassen sich durch Januskinasen-Inhibitoren (JAK-Hemmer, JAKi, JAKinibe) hemmen. Diese Substanzen, die somit zu den Kinasehemmern gehören, können sich in der Spezifität für das Zielprotein unterscheiden, so dass man je nach Selektivität unterscheidet in JAK1-Hemmer, JAK2-Hemmer usw. Anders als die hochmolekularen Biologika können sie oral verabreicht (eingenommen) werden. Zu der Stoffgruppe gehören u. a. die folgenden Substanzen, die insbesondere im Bereich von immunologischen, chronisch-entzündlichen und hämatologischen Erkrankungen zur Anwendung kommen:

Anders als bei den biotechnologisch hergestellten TNF-Blocker besteht bei der Behandlung mit Januskinase-Hemmern ein erhöhtes Risiko für eine Reaktivierung einer Infektion mit dem Varizella-Zoster-Virus (Gürtelrose, Herpes zoster). In einer Metaanalyse kam es zu 3,2 Infektionen pro 100 Patientenjahren. Das relative Risiko betrug für Tofacitinib 2,0, für Baricitinib 3,2 und für Upadacitinib 3,0, ohne dass der genaue Mechanismus bekannt ist. Daher wird eine Schutzimpfung vor Therapieeinleitung empfohlen.<ref name="prechter">Florian Prechter, Matthias Pletz, Ulf Müller-Ladner, Andreas Stallmach: Therapie mit Wermutstropfen: Reaktivierung von Herpes zoster. In: Deutsches Ärzteblatt. Jahrgang 116, Heft 35-36, 2. September 2019, S. A1541–A1542</ref> Ebenso ist eine Reaktivierung des Cytomegalievirus zu beobachten, in einer Phase-III-Studie mit Ruxolitinib in 26 % gegen 21 % in der Kontrollgruppe.<ref>Robert Zeiser, Nikolas von Bubnoff, Jason Butler, Mohamad Mohty, Dietger Niederwieser, Reuven Or, Jeff Szer, Eva M. Wagner, Tsila Zuckerman, Bruyère Mahuzier, Judith Xu, Celine Wilke, Kunal K. Gandhi, Gérard Socié et al. für die "REACH2 Trial Group": Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. In: New England Journal of Medicine. Band 382, Ausgabe 19, 7. Mai 2020, S. 1800–1810, doi:10.1056/NEJMoa1917635</ref>

Risiken[Bearbeiten]

Im November 2022 veröffentlichte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) Empfehlungen zur Vermeidung schwerer Nebenwirkungen von JAK-Inhibitoren, darunter Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Blutgerinnsel, Krebs und schwere Infekte. Demnach sollen JAK-Inhibitoren bei älteren Patienten (ab 65 Jahren), Rauchern oder ehemaligen starken Rauchern sowie Patienten mit erhöhtem Krebs- oder Herz-Kreislauf-Risiko nur noch dann eingesetzt werden, wenn keine anderen Medikamente geeignet oder verfügbar sind. Bei Patienten mit Risiko für Blutgerinnsel sollen sie nur mit Vorsicht eingesetzt werden.<ref name="EMA-PRAC-2022">EMA confirms measures to minimise risk of serious side effects with Janus kinase inhibitors for chronic inflammatory disorders. Europäischen Arzneimittelagentur (EMA), 11. November 2022, abgerufen am 17. Januar 2023 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)).</ref> Grundlage dieser Empfehlungen sind vor allem die Ergebnisse einer randomisierten Studie, die ein erhöhtes Krebs- und Herz-Kreislauf-Risiko unter dem JAK-Inhibitor Tofacitinib zeigte (ORAL Surveillance-Studie).<ref></ref>

Das BfArM hat 2023 einen aktualisierten Leitfaden zur Minimierung dieser Risiken herausgebracht.<ref>Rote-Hand-Brief zu Januskinase-Inhibitoren: Aktualisierte Empfehlungen zur Minimierung der Risiken. In: BfArM. 17. März 2023, abgerufen am 15. Juni 2026.</ref><ref>Januskinase-Inhibitoren: Behandlung von Entzündungskrankheiten. In: BfArM. 17. März 2023, abgerufen am 15. Juni 2026.</ref> Hierbei sollten JAKis bei Patienten über 65 Jahren, mit schweren kardiovaskulären Risikofaktoren (z. B. Herzinfarkt oder Schlaganfall), mit Risikofaktoren für maligne Erkrankungen oder bei Rauchern (bzw. ehemalige Langzeitrauchern) nur dann angewendet werden, falls keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für venöse Thromboembolien (VTE), die nicht den oben genannten Patientengruppen zuzuordnen sind, sollten JAK-Inhibitoren mit besonderer Vorsicht angewendet werden. Bei Patientenkollektiven mit erhöhtem Risiko für VTE, Malignitäten oder schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse ist, sofern möglich, eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.

Literatur[Bearbeiten]

Weblinks[Bearbeiten]

Einzelnachweise[Bearbeiten]

<references />

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