Ketoconazol

Strukturformel
Strukturen der beiden stereoisomeren Formen des Ketoconazols: (2R,4S)-Form (oben) und (2S,4R)-Form (unten)
Allgemeines
Freiname	Ketoconazol
Andere Namen	(2RS,4SR)-1-(4-{4-[-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(imidazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazin-1-yl)ethanon (IUPAC) (±)-cis-1-Acetyl-4-{4-[cis-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1-imidazolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-ylmethoxy]phenyl}piperazin Ketoconazolum (Latein)
Summenformel	C26H28Cl2N4O4
Kurzbeschreibung	weißes bis fast weißes Pulver<ref name="Ph. Eur. 5">Europäische Arzneibuch-Kommission (Hrsg.): Europäische Pharmakopöe. 5. Ausgabe, 5.0–5.8, 2006. </ref>
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN EG-Nummer 265-667-4 ECHA-InfoCard 100.059.680 PubChem 3823 ChemSpider 3691 DrugBank DB01026 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	J02AB02 D01AC08 G01AF11
Wirkstoffklasse	Antimykotikum
Wirkmechanismus	Hemmung der Biosynthese des Ergosterols der Pilze
Eigenschaften
Molare Masse	531,43 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	146 °C<ref name="GESTIS" />
Löslichkeit	praktisch unlöslich in Wasser, leicht löslich in Dichlormethan, löslich in Methanol, wenig löslich in Ethanol<ref name="Ph. Eur. 5" />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung aus Verordnung (EG) Nr. 1272/2008 (CLP),<ref name="CLP_100.059.680">Eintrag zu Ketoconazole in der Datenbank ECHA CHEM der Europäischen Chemikalienagentur (ECHA)Vorlage:Abrufdatum Hersteller bzw. Inverkehrbringer können die harmonisierte Einstufung und Kennzeichnung erweitern.</ref> ggf. erweitert<ref name="GESTIS">Eintrag zu Ketoconazol in der GESTIS-Stoffdatenbank des IFAVorlage:Abrufdatum (JavaScript erforderlich)</ref> [[Hilfe:Cache|Fehler beim Thumbnail-Erstellen]]: Gefahr H- und P-Sätze H: 301​‐​360F​‐​373​‐​410 P: 202​‐​260​‐​264​‐​273​‐​280​‐​301+310<ref name="GESTIS" />
Toxikologische Daten	166 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)<ref name="roempp" /> 86 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.)<ref name="roempp" /> 618 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)<ref name="roempp" /> 32 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)<ref name="roempp" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Ketoconazol ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Imidazole, der zur Vorbeugung und Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut verwendet wird.

Geschichte

Ketoconazol wurde 1978 von Janssen-Cilag patentiert<ref name="roempp">Eintrag zu Ketoconazol. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref> und Anfang der 1980er Jahre in den Handel gebracht. Es war das erste oral anwendbare Antimykotikum.

Stereochemie

Das Wirkstoffmolekül hat zwei chirale Zentren am 1,3-Dioxolan-Ring in der 2- und in der 4-Position. Es sind vier Stereoisomere möglich. Arzneilich verwendet wird das Racemat (1:1-Gemisch) der beiden cis-Formen (racemische cis-Form oder (±)-cis-Form genannt), das den internationalen Freinamen Ketoconazol trägt.<ref>https://www.who.int/publications/m/item/inn-rl-19</ref><ref>https://www.who.int/publications/m/item/inn-rl-22</ref>

Folgende weitere Formen sind beschrieben:

• (2S,4R)-Isomer, (–)-Ketoconazol, Levoketoconazol<ref>https://www.who.int/publications/m/item/inn-rl-76</ref><ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Levoketoconazol: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: , ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: , ChemSpider: .html , DrugBank: , Wikidata: Q27120779.</ref>
• (2R,4S)-Isomer, (+)-Ketoconazol<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu (2R,4S)-Ketoconazol: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: , ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: , ChemSpider: .html , DrugBank: , Wikidata: Q27121163.</ref>
• rel-(2S,4R)-Form<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu rel-2S,4R-Ketoconazol: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: , ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: , ChemSpider: .html , DrugBank: , Wikidata: Q141131526.</ref>
• trans-Ketoconazol, (2RS,4RS)-Isomerengemisch<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu trans-Ketoconazol: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: , ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: , ChemSpider: .html , DrugBank: , Wikidata: Q27121165.</ref>
• (2S,4S)-Isomer<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu (2S,4S)-Ketoconazol: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: , ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: , ChemSpider: .html , DrugBank: , Wikidata: Q27073124.</ref>
• (2R,4R)-Isomer<ref group="S">Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu (2R,4R)-Ketoconazol: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN.</ref>

Die (2R,4R)-Form sowie die (2S,4S)-Form haben keine praktische Bedeutung.

Anwendung

Das Medikament wird besonders bei Personen mit einer Erkrankung des Immunsystems wie AIDS oder Infektionen aufgrund von Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Weitere Beispiele für mit dem Medikament behandelbare Erkrankungen sind das Seborrhoische Ekzem oder die Pityriasis versicolor (Kleienpilzflechte).

Ketoconazol wird beispielsweise in Anti-Schuppen-Shampoos verwendet. Es gibt verschieden starke Dosierungen des Mittels. Das Shampoo kann wie ein normales Shampoo benutzt werden, wenn es nach der Anwendung gründlich ausgespült wird. Im Rahmen einer Schwangerschaft sollte sicherheitshalber auf die Anwendung verzichtet werden, da im Tierversuch eine Fruchtschädigung bei hohen Dosierungen auftrat.

Ketoconazol ist apothekenpflichtig; Arzneiformen zur systemischen Anwendung (Tabletten) sind zudem in den meisten Ländern rezeptpflichtig.<ref>ABDA-Datenbank.</ref>

Ebenso wird Ketoconazol angewendet bei Morbus Cushing. Es hemmt die Produktion von Cortisol und kommt zum Einsatz, wenn operative Maßnahmen nicht möglich sind.

Wirkungsweise

Ketoconazol verhindert die Produktion von Ergosterol, das den Hauptbestandteil der Zellmembran der Erreger darstellt. Die Wirkungsweise beruht auf der Hemmung von Cytochrom P450 abhängigen Enzymen,<ref>D. S. Loose, P. B. Kan, M. A. Hirst, R. A. Marcus und D. Feldman: Ketoconazole blocks adrenal steroidogenesis by inhibiting cytochrome P450-dependent enzymes. In: J Clin Invest., 1983, 71(5), S. 1495–1499. doi:10.1172/JCI110903. PMC 437014 (freier Volltext).</ref> woraus sich sowohl die Hepatotoxizität als auch die Nutzung bei Morbus Cushing erklären lässt. Die Synthese von NNR-Hormonen (z. B. Cortisol) benötigt an mehreren Stellen von Cytochrom P450 abhängige Enzyme.

Behandelbare Erreger

Ketoconazol verhindert das Wachstum von Dermatophyten und von Hefepilzen wie Candida albicans. Resistenzen gegen Ketoconazol sind bei einigen Candida albicans-Stämmen bekannt.

Nebenwirkungen

Die Europäische Arzneimittel-Agentur will die oralen Ketoconazole aufgrund der starken Leberschädigung verbieten.<ref>European Medicines Agency recommends suspension of marketing authorisations for oral ketoconazole</ref><ref>Informationsbrief zu Ketoconazol 200 mg Tabletten (Nizoral®-Tabletten) (PDF; 70 kB) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, 22. August 2013.</ref> Die FDA gibt im Gegensatz dazu nur Warnhinweise zur Verwendung oraler Ketoconazole heraus.<ref>FDA Drug Safety Communication: FDA limits usage of Nizoral (ketoconazole) oral tablets due to potentially fatal liver injury and risk of drug interactions and adrenal gland problems. FDA.gov</ref>

Ketoconazol in oraler Form ist aufgrund seiner Eigenschaft als Hemmer der Cytochrom-P450-Enzyme in der Nebenniere ein starker Hemmer der Cortisolsynthese. Ferner hat Ketoconazol direkte Auswirkungen auf kortikotrope Tumorzellen bei Patienten mit Cushing-Syndrom. Ketoconazol in oraler Form ist kontraindiziert bei Patienten mit akuten oder chronischen Lebererkrankungen oder wenn die Leberenzymwerte bei Behandlungsbeginn um mehr als das Zweifache über der Obergrenze des Normwerts liegen. Eine Behandlung damit darf nicht fortgeführt werden, wenn Symptome einer Hepatitis vorliegen oder die Leberenzymwerte auf das Dreifache der Obergrenze der Normwerte ansteigen.<ref name="HRA" />

Der Mechanismus der Schädigung der Leber infolge der Einnahme von Ketoconazol ist nicht vollständig geklärt. Aufgrund des Risikos von Hepatotoxizität wurde im Oktober 2013 die Marktzulassung für orales Ketoconazol als Antimykotikum suspendiert.<ref name="HRA">Rote-Hand-Brief zu Ketoconazole HRA® (Ketoconazol): Risiko von Hepatotoxizität. (PDF) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, abgerufen am 25. Mai 2015 (HRA Pharma Deutschland). </ref>

Aufgrund seiner Nebenwirkungen wird Ketoconazol vermehrt durch neuere Fungizide ersetzt, wie beispielsweise Fluconazol und/oder Itraconazol.

Chemische Eigenschaften

Ketoconazol ist ein weißes bis gelbliches Pulver mit einer Schmelztemperatur von 146 °C. Es ist stark lipophil und sehr wenig löslich in Wasser. Es ist ein Imidazolderivat und gehört allgemein zur Gruppe der Azol-Fungizide.

Handelsnamen

Monopräparate

• Nizoral (CH, D), Terzolin (D), Ket (D), Ketozolin (D), Fungoral (A), Lur (CH), Ninazol (Th)

Weblinks

Commons: Ketoconazol – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

<references />

Externe Links zu Stereoisomeren

<references group="S" />