Meldonium

Strukturformel
Strukturformel von Meldonium (zwitterionisch)
Meldonium (zwitterionische Form)
Allgemeines
Freiname	Meldonium
Andere Namen	2-(2-Carboxyethyl)-1,1,1-trimethylhydrazin (IUPAC) 3-(2,2,2-Trimethyldiazaniumyl)propanoat (WHO) Quaterin THP MET-88
Summenformel	C6H14N2O2
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff<ref name="Sigma" />
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN Vorlage:CASRN (Dihydrat) EG-Nummer (Listennummer) 682-135-0 ECHA-InfoCard 100.110.108 PubChem 123868 ChemSpider 110405 DrugBank DB13723 Wikidata [[:d:|]]
Eigenschaften
Molare Masse	147,19 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Löslichkeit	löslich in Wasser (>40 g·l−1, Dihydrat)<ref name="Sigma" />
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Meldonium dihydrate bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> [[Hilfe:Cache|Fehler beim Thumbnail-Erstellen]]: Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: 261​‐​305+351+338<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	7850 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.p.)<ref name="chemidplus">Eintrag zu Meldonium (INN) in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)Vorlage:Abrufdatum (Seite nicht mehr abrufbar, Inhalt nun verfügbar via PubChem ID )</ref> 4430 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)<ref name="chemidplus" /> 18500 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)<ref name="chemidplus" /> 12000 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.p.)<ref name="chemidplus" /> >20 g·kg−1 (LD50, Ratte, oral)<ref name="chemidplus" /> 8 g·kg−1 (LD50, Kaninchen, i.v.)<ref name="chemidplus" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Meldonium ist der internationale Freiname für einen herz- und kreislaufwirksamen Arzneistoff. Es wird von dem lettischen Pharmaunternehmen Grindeks<ref>Homepage von Grindeks</ref> produziert und vermarktet. Als Medikament ist es in einigen osteuropäischen Staaten, beispielsweise Russland und Litauen, zugelassen, nicht jedoch z. B. in Deutschland oder den Vereinigten Staaten.<ref>Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref><ref>Meldonium (Mildronate®) (Memento vom 9. März 2016 im Internet Archive) bei dopinginfo.de</ref>

Seit 1. Januar 2016 steht es als unerlaubte Substanz auf der Dopingliste der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA). Seitdem wurde es bei diversen Athleten nachgewiesen.

Wirkungsmechanismus

Meldonium inhibiert im Organismus die Synthese von Carnitin, mit dem es eine hohe strukturelle Ähnlichkeit hat, indem es das Enzym γ-Butyrobetainhydroxylase blockiert. Im Blutserum steigen dadurch die Spiegel von γ-Butyrobetain (GBB), einer Vorstufe von Carnitin. Den erhöhten GBB-Spiegeln wird eine kardioprotektive Wirkung zugeschrieben.<ref name="PMID17204911" />

Medizinische Indikation

Meldonium wird in den Ländern, in denen es zugelassen ist, bei Angina Pectoris und Herzinfarkt verschrieben.<ref name="PMID17204911">E. Liepinsh, R. Vilskersts u. a.: Mildronate, an inhibitor of carnitine biosynthesis, induces an increase in gamma-butyrobetaine contents and cardioprotection in isolated rat heart infarction. In: Journal of cardiovascular pharmacology. Band 48, Nummer 6, Dezember 2006, S. 314–319, doi:10.1097/01.fjc.0000250077.07702.23, PMID 17204911.</ref><ref name="PMID16633095">C. Sesti, B. Z. Simkhovich u. a.: Mildronate, a novel fatty acid oxidation inhibitor and antianginal agent, reduces myocardial infarct size without affecting hemodynamics. In: Journal of cardiovascular pharmacology. Band 47, Nummer 3, März 2006, S. 493–499, doi:10.1097/01.fjc.0000211732.76668.d2, PMID 16633095.</ref><ref name="PMID10812052">Y. Hayashi, T. Kirimoto u. a.: Beneficial effects of MET-88, a gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor in rats with heart failure following myocardial infarction. In: European journal of pharmacology. Band 395, Nummer 3, Mai 2000, S. 217–224, PMID 10812052.</ref> Das Konzept dahinter ist die Vorstellung, dass der Metabolismus des Herzmuskels im Falle einer Ischämie, z. B. in Folge eines Herzkranzgefäßverschlusses, vom aeroben auf den anaeroben Stoffwechsel umgestellt werden soll, um die Herzmuskelzellen trotz Sauerstoffmangels noch mit der notwendigen Energie zu versorgen.

Anwendungsformen

Meldonium ist oral wirksam und in Form von Kapseln und Tabletten auf dem Markt. Zusätzlich gibt es auch eine 10%ige Lösung für die intravenöse Injektion.

Pharmakokinetik

Nach oraler Gabe von Meldonium werden maximale Plasmaspiegel nach 1 bis 2 Stunden erreicht. Es verteilt sich rasch ins Gewebe. Meldonium und seine Metaboliten passieren teilweise die Plazentaschranke, Tierstudien ergaben, dass Meldonium in die Muttermilch übertritt. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal nach Metabolisierung in der Leber, die Eliminationshalbwertszeit liegt bei circa 4 Stunden.<ref>Fachinformation Mildronāts 250 mg / 500 mg Hartkapseln (AS Grindeks), Stand: November 2015.</ref>

Analytik

Zur zuverlässigen qualitativen und quantitativen Bestimmung von Meldonium wird nach adäquater Probenvorbereitung die Kopplung der HPLC mit der Massenspektrometrie eingesetzt.<ref></ref><ref></ref>

Dopingverwendung

Meldonium wurde am 16. September 2015 mit Wirkung zum 1. Januar 2016 von der WADA als Dopingsubstanz in der Gruppe S4 (Hormone und metabolische Modulatoren) an Position 5.3 gelistet.<ref>Prohibited List – January 2016 (PDF). World Anti-Doping Agency; abgerufen am 8. März 2016.</ref> Zuvor war es auf der Beobachtungsliste.<ref name="faz-13832327">Neues Mittel auf Dopingliste. In: FAZ.net. 30. September 2015, abgerufen am 8. März 2016 (dpa). </ref><ref>Vorlage:Cite book/Name: [ WADA 2015 Monitoring Program.] In: wada-ama.org. WADA, , archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen im 1. Januar 1 (). Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref> Laut WADA ist die Wirkung von Meldonium mit der von Insulin vergleichbar. Es soll die Blutversorgung und die Ausdauer erhöhen.<ref name="SPON-1079091">Dopingverdacht: Staatsanwälte ermitteln gegen Ringer. In: Spiegel Online. 24. Februar 2016, abgerufen am 8. März 2016. </ref> Mario Thevis von der Deutschen Sporthochschule Köln erklärte, Meldonium werde für gewöhnlich in „hohen Dosen“ eingenommen und sei mit herkömmlichen Verfahren „verhältnismäßig“ leicht nachzuweisen. Die Substanz bewirke eine höhere physische und mentale Belastbarkeit sowie eine schnellere Regeneration.<ref>Doping mit Meldonium. In: Tennismagazin.de. 8. März 2016, abgerufen am 19. Februar 2018. </ref>

Ab Februar und März 2016 geriet Meldonium in die Schlagzeilen, nachdem bei vielen Athleten die unerlaubte Verwendung der Substanz zum Doping bekannt wurde.<ref name="SPON-1076537">Biathlon: Ukrainerin Abramowa sorgt für Dopingfall. In: Spiegel Online. 9. Februar 2016, abgerufen am 8. März 2016. </ref><ref>Auch B-Probe von Abeba Aregawi positiv. In: leichtathletik.de. 10. März 2016, archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am 11. März 2016; abgerufen am 11. März 2016.  Info: Der Archivlink wurde automatisch eingesetzt und noch nicht geprüft. Bitte prüfe Original- und Archivlink gemäß Anleitung und entferne dann diesen Hinweis.@1@2Vorlage:Webachiv/IABot/www.leichtathletik.de </ref><ref name="welt-153041628">Scharapowas Dopingmittel ist in Russland ein Renner. In: welt.de. 8. März 2016, abgerufen am 8. März 2016. </ref><ref name="SPON-1082761">Nächster Dopingfall: Auch Schwimmstar Jefimowa nahm Meldonium. In: Spiegel Online. 17. März 2016, abgerufen am 2. Mai 2016. </ref><ref name="Kulischnikow">Eisschnellläufer Kulischnikow mit Meldonium gedopt. In: Augsburger Allgemeine. 8. März 2016, archiviert vom Vorlage:IconExternal (nicht mehr online verfügbar) am 29. Juli 2017; abgerufen am 8. März 2016. </ref><ref name="SPON-1081128">Tennis: Scharapowa positiv auf Doping getestet. In: Spiegel Online. 7. März 2016, abgerufen am 8. März 2016. </ref><ref name="sz-">Dopingfälle mit der Substanz Meldonium. In: sueddeutsche.de. 10. Februar 2017, abgerufen am 28. August 2020. </ref><ref name="hb-13067446">sid: Doping: Bereits sieben Meldonium-Fälle in diesem Jahr. In: handelsblatt.com. 8. März 2016, archiviert vom Vorlage:IconExternal am 8. März 2016; abgerufen am 8. März 2016. </ref><ref>Calle Kops: Kruschelnizki von Olympia ausgeschlossen. In: dw.com. 22. Februar 2018, abgerufen am 29. April 2026. </ref><ref>Falko Blöding: Rekordsperre! Ein 70-Millionen-Euro-Mann wird in der Premier League für vier Jahre aus dem Verkehr gezogen. In: spox.com. 29. April 2026, abgerufen am 29. April 2026. </ref>

Handelsnamen

Mildronate (LT), (LV), (RU)

Literatur

• M. Dambrova, E. Liepinsh, I. Kalvinsh: Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. In: Trends in Cardiovascular Medicine, Band 12, Nummer 6, August 2002, S. 275–279, PMID 12242052.
• N. Sjakste, A. Gutcaits, I. Kalvinsh: Mildronate: an antiischemic drug for neurological indications. In: CNS Drug Reviews, Band 11, Nummer 2, 2005, S. 151–168, PMID 16007237.
• M. Dambrova, M. Makrecka-Kuka u. a.: Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity, In: Pharmacological Research. Februar 2016, doi:10.1016/j.phrs.2016.01.019, PMID 26850121.

Einzelnachweise

<references />