Naproxen

Strukturformel
Datei:Naproxen.svg
Allgemeines
Freiname	Naproxen
Andere Namen	(S)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure Vorlage:INCI
Summenformel	C14H14O3 (Naproxen) C14H13NaO3 (Naproxen·Natriumsalz)
Kurzbeschreibung	weißer Feststoff<ref name="sigma" />
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN (Naproxen) Vorlage:CASRN (Naproxen·Natriumsalz) EG-Nummer 244-838-7 ECHA-InfoCard 100.040.747 PubChem 156391 ChemSpider 137720 DrugBank DB00788 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	G02CC02, M01AE02, M02AA12
Wirkstoffklasse	NSAR
Wirkmechanismus	COX-Hemmer
Eigenschaften
Molare Masse	230,26 g·mol−1
Schmelzpunkt	152 °C (Naproxen)<ref name="sigma" /> 244–246 °C (Naproxen·Natriumsalz)<ref name="MerckIndex">The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1109.</ref>
Löslichkeit	47±7 mg·l−1 (37 °C, pH 1,2)<ref name="Tsinman" /> 153±1 mg·l−1 (37 °C, pH 4,5)<ref name="Tsinman">K. Tsinman, A. Avdeef, O. Tsinman, D. Voloboy: Powder Dissolution Method for Estimating Rotating Disk Intrinsic Dissolution Rates of Low Solubility Drugs. In: Pharm Res, 2009, 26, S. 2093–2100; doi:10.1007/s11095-009-9921-3.</ref>
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="sigma">Datenblatt Vorlage:Linktext-Check bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> [[Hilfe:Cache|Fehler beim Thumbnail-Erstellen]]: [[Hilfe:Cache|Fehler beim Thumbnail-Erstellen]]: Achtung H- und P-Sätze H: 302​‐​315​‐​319​‐​335​‐​361fd​‐​411 P: 202​‐​273​‐​301+312​‐​302+352​‐​305+351+338​‐​308+313<ref name="sigma" />
Toxikologische Daten	248 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)<ref name="sigma" /> 1234 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)<ref name="Roempp98">Römpp Lexikon Chemie. 10. Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart / New York 1998, S. 2813 f.</ref> 435 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)<ref name="Roempp98" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Naproxen ist ein Arzneistoff, der schmerzlindernd, fiebersenkend und entzündungshemmend wirkt. Naproxen ist chiral, es wird ausschließlich das (S)-Enantiomer als Arzneistoff verwendet. Chemisch gesehen handelt es sich um ein Arylpropionat.

Geschichte

Naproxen wurde 1968 von der mexikanischen Firma Syntex patentiert<ref name="Roempp98" /> und 1973 vorgestellt; Naproxen-Natrium durch Hoffmann-La Roche 1980. Im März 2002 wurde es in Deutschland für Einzeldosen unter 250 mg aus der Rezeptpflicht entlassen.<ref>Govi-Verlag Pharmazeutischer Verlag: In: 20. Dezember 2004; ehemals im Vorlage:Referrer (nicht mehr online verfügbar); abgerufen am 6. Juni 2015.@1@2Vorlage:Toter Link/www.pharmazeutische-zeitung.de (Seite nicht mehr abrufbar. Suche im Internet Archive) </ref>

Herstellung

Zur chemischen Synthese von Naproxen werden mehrere Verfahren beschrieben, darunter auch die Racematspaltung von (RS)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)propionsäure sowie eine asymmetrische Synthese.<ref name="Giordano">C. Giordano M. Villa, S. Panossian Panossian: Naproxen: Industrial Asymmetric Synthesis. In: A. N. Collins, G. N. Sheldrake, J. Crosby (Hrsg.): Chirality in Industry. Wiley, 1992, ISBN 0-471-93595-6, S. 303–312.</ref>

Datei:Large-Scale Synthesis of S-naproxen.svg

Naproxen kann auch durch eine enantioselektive Synthese aus 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)acrylsäure hergestellt werden. Danach wird diese an, mit bidentaten Diphosphinliganden und Acetaten komplexierten, Ruthenium-Katalysatoren in Methanol als Lösungsmittel zum (S)-Naproxen hydriert (asymmetrische Hydrierung). Bei Wasserstoffdrücken um 135 bar werden exzellente Ausbeuten von 92 % und ein Enantiomerenüberschuss von 97 % erzielt.<ref name="J. Org. Chem."></ref>

Datei:Asymmetric synthesis of (S)-Naproxen.svg

Asymmetrische Synthese von (S)-Naproxen

Stereoisomerie

Naproxen wird als Arzneistoff ausschließlich als (S)-Enantiomer eingesetzt. Nur dieses ist als nichtsteroidales Antiphlogistikum wirksam.<ref name="Schmuck">Carsten Schmuck, Bernd Engels, Tanja Schirmeister, Reinhold Fink: Chemie für Mediziner. Pearson Studium, ISBN 978-3-8273-7286-4, S. 413.</ref>

Wirkung und Wirkungsweise

Naproxen hemmt die Bildung von Prostaglandinen nicht nur durch Inhibition der Cyclooxygenase, sondern auch der hormonsensitiven Lipase.<ref name="PMID18808096">M. O. Taha, L. A. Dahabiyeh, Y. Bustanji, H. Zalloum, S. Saleh: Combining ligand-based pharmacophore modeling, quantitative structure-activity relationship analysis and in silico screening for the discovery of new potent hormone sensitive lipase inhibitors. In: Journal of medicinal chemistry, Oktober 2008, Band 51, Nummer 20, S. 6478–6494; doi:10.1021/jm800718k, PMID 18808096.</ref> Prostaglandine sind Botenstoffe, welche die Nervenenden reizen, worauf diese dann Schmerzsignale zum Gehirn aussenden. Da dieser Vorgang gehemmt ist, kommt das Schmerzsignal nicht mehr im Gehirn an, und so entsteht die schmerzstillende Wirkung.

Anwendungen

Naproxen wird Frauen gegen Menstruationsbeschwerden oder nach Einsetzen einer Spirale verabreicht. Weitere Anwendungsgebiete sind Rheuma und Schwellungen und Entzündungen jeglicher Art (z. B. nach Operationen), aber auch als Schmerzmittel für kleinere Operationen wie beispielsweise Zahnextraktionen. In den Vereinigten Staaten ist Naproxen als allgemeines Schmerzmittel üblich.

Dosierung

Die maximale gesamte Tagesdosis für Erwachsene beträgt 1250 mg Naproxen, wobei die Aufteilung auf zwei bis drei Einzeldosen mit je 200–400 mg üblich ist. Für Kinder über 11 Jahren beträgt die Tageshöchstdosis 15 mg pro Kilogramm Körpergewicht.<ref> In: Ehemals im Vorlage:Referrer (nicht mehr online verfügbar); abgerufen am 13. Oktober 2021.@1@2Vorlage:Toter Link/www.gelbe-liste.de (Seite nicht mehr abrufbar. Suche im Internet Archive) </ref>

Pharmakokinetik

Naproxen wird hauptsächlich im Dünndarm resorbiert, aber auch teilweise im Magen. Die Bioverfügbarkeit beträgt 80–100 %. Nach 2–4 h werden maximale Plasmaspiegel gemessen. Naproxen zeichnet sich durch eine für nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sehr lange Plasmahalbwertszeit aus (10–18 h). Der Wirkstoff wird hepatisch metabolisiert, wobei es zu Glucuronidierung und Demethylierung kommt. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Niere.<ref> In: Ehemals im Vorlage:Referrer (nicht mehr online verfügbar); abgerufen am 13. Oktober 2021.@1@2Vorlage:Toter Link/www.gelbe-liste.de (Seite nicht mehr abrufbar. Suche im Internet Archive) </ref>

Nebenwirkungen

Nebenwirkungen können auftreten. Nachfolgend die wichtigsten:

• Leber- und Nierenstörungen
• Magen/Darm-Geschwüre
• Übelkeit, Erbrechen
• Hautreizungen (allgemein allergische Reaktionen, wie beispielsweise Urtikaria)
• Schwellungen im Gesicht
• Asthma
• Durchfall
• Blutungen der Magenschleimhaut (welche lebensbedrohlich sein können)
• Zentralnervöse Störungen wie z. B. Benommenheit, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Sehstörungen (wie z. B. Blitze vor dem Auge bzw. vor den Augen) und bzw. oder Schwindel
• anaphylaktischer Schock infolge einer allergischer Reaktion
• Erhöhtes Risiko für Schlaganfall<ref name="PMID18541831">M. D. Haag, M. J. Bos, A. Hofman, P. J. Koudstaal, M. M. Breteler, B. H. Stricker: Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of stroke. In: Archives of internal medicine, Juni 2008, Band 168, Nummer 11, S. 1219–1224; doi:10.1001/archinte.168.11.1219, PMID 18541831.</ref>

Naproxen weist im Vergleich zu anderen NSAR (nichtsteroidales Antiphlogistikum) das geringste Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle auf.<ref> In: 12. Januar 2007; ehemals im Vorlage:Referrer (nicht mehr online verfügbar); abgerufen am 13. November 2016.@1@2Vorlage:Toter Link/www.arznei-telegramm.de (Seite nicht mehr abrufbar. Suche im Internet Archive) </ref> Kinder und Jugendliche unter 12 Jahren dürfen kein Naproxen einnehmen. Ältere Personen sollen geringe Dosierungen einhalten. Außerdem soll ausreichend Wasser dazu getrunken werden.

Schwangerschaft und Stillzeit

Nach aktuellem Wissensstand erhöhen Naproxen und andere NSAR in den ersten zwei Dritteln der Schwangerschaft nicht das Fehlbildungsrisiko. Aufgrund der schlechten Datenlage wird jedoch von der Einnahme von Naproxen abgeraten. Es sollte stattdessen das besser untersuchte NSAR Ibuprofen bevorzugt werden. Ab der 28. Schwangerschaftswoche dürfen Naproxen, Ibuprofen und sämtliche NSAR nicht mehr eingenommen werden, da es durch den vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli zu Schädigungen des Fetus kommen kann. In dieser Zeit darf nur das Schmerzmittel Paracetamol angewendet werden.

Während der Stillzeit sollte Naproxen aufgrund seiner langen Halbwertszeit nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält dies für dringend erforderlich. Ibuprofen und Paracetamol sind zu bevorzugen.<ref> In: Ehemals im Vorlage:Referrer (nicht mehr online verfügbar); abgerufen am 13. Oktober 2021.@1@2Vorlage:Toter Link/www.embryotox.de (Seite nicht mehr abrufbar. Suche im Internet Archive) </ref>

Wechselwirkungen

• NSAR: Bei Medikamenten mit ähnlicher Wirkung wird das Risiko der oben angeführten Nebenwirkungen deutlich erhöht, weshalb Naproxen nicht mit anderen NSAR, wie z. B. Ibuprofen, kombiniert werden darf.
• Alkohol: Bei der Kombination mit Naproxen können die von Alkohol verursachten Nebenwirkungen auf das ZNS oder den Verdauungstrakt auf unvorhersehbare Weise verstärkt werden.
• Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer: Bei gleichzeitiger Einnahme gerinnungshemmender Medikamente (Marcumar, Clopidogrel) besteht eine erhöhte Blutungsgefahr.
• Blutdrucksenkende Medikamente: Die Wirkung von Diuretika und Antihypertensiva (z. B. ACE-Hemmer, Betablocker) kann durch Naproxen abgeschwächt werden. Außerdem ist in Kombination eine Einschränkung der Nierenfunktion möglich, weshalb die gleichzeitige Einnahme besonders bei älteren Patienten kritisch hinterfragt werden sollte.
• Glucocorticoide: Cortison und andere Glucocorticoide erhöhen das Risiko von gastrointestinalen Blutungen stark, wenn sie mit Naproxen kombiniert werden.
• Methotrexat: Naproxen hemmt die Ausscheidung des Rheuma-Medikaments Methotrexat über die Niere und erhöht dadurch dessen Plasmakonzentration und Toxizität.
• SSRI: Die Kombination von Naproxen mit Antidepressiva aus der Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer kann das Risiko von gastrointestinalen Blutungen erhöhen, da das für die Funktion von Thrombozyten wichtige Serotonin nicht in diese aufgenommen werden kann.<ref> In: Ehemals im Vorlage:Referrer (nicht mehr online verfügbar); abgerufen am 13. Oktober 2021.@1@2Vorlage:Toter Link/www.gelbe-liste.de (Seite nicht mehr abrufbar. Suche im Internet Archive) </ref>

Naproxen kann die Wirkung weiterer Medikamente verstärken oder abschwächen.

Handelsnamen

Monopräparate: Alacetan (D), Aleve (D, A, CH, USA), Analgesin Forte (Ungarn), Apranax (CH), Dolormin für Frauen (D), Dolormin GS (D), Dysmenalgit (D), Miranax (A), Mobilat Schmerztabletten (D), Naprobene (A), Naproxen (D), Proxen (D, A, CH), zahlreiche Generika (D, A, CH)

Kombipräparate: Vimovo (D, A, CH): Das Präparat enthält neben Naproxen den Protonenpumpenhemmer Esomeprazol.<ref>Vimovo 500 mg / 20 mg Tabletten mit veränderter Wirkstofffreisetzung. patienteninfo-service.de; abgerufen am 7. März 2013.</ref>

Einzelnachweise

<references />