Piretanid

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Piretanid
Andere Namen	3-(Aminosulfonyl)-4-phenoxy-5-pyrrolidin-1-ylbenzoesäure
Summenformel	C17H18N2O5S
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN EG-Nummer 259-852-9 ECHA-InfoCard 100.054.394 PubChem 4849 ChemSpider 4683 DrugBank DB02925 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	C03CA03
Wirkstoffklasse	Schleifendiuretika
Wirkmechanismus	Hemmer des Na-K-2Cl-Cotransporters
Eigenschaften
Molare Masse	362,4 g·mol−1
Schmelzpunkt	225–227 °C<ref name="römpp">Eintrag zu Piretanid. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref>
pKS-Wert	3,85<ref name="römpp" />
Sicherheitshinweise
GHS-Gefahrstoffkennzeichnung keine Einstufung verfügbar<ref name="NV">Dieser Stoff wurde in Bezug auf seine Gefährlichkeit entweder noch nicht eingestuft oder eine verlässliche und zitierfähige Quelle hierzu wurde noch nicht gefunden.</ref>
Toxikologische Daten	618 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)<ref name="Engel et al. (2014)" /> 2000 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)<ref name="Engel et al. (2014)" /> 700 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.)<ref name="Engel et al. (2014)" /> 5601 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)<ref name="Engel et al. (2014)" /> >1000 mg·kg−1 (LD50, Hund, oral)<ref name="Engel et al. (2014)" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Piretanid ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Schleifendiuretika, der in der Behandlung von Bluthochdruck (Hypertonie) und von Ödemen eingesetzt wird. Es wurde in den 1970er Jahren von dem pharmazeutischen Hersteller Hoechst entwickelt und patentiert.<ref name="DE2419970">Dieter Bormann, Wulf Merkel, Roman Muschaweck: DE2419970: Tertiäre cyclische Amine und Verfahren zu ihrer Herstellung. 1974.</ref>

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Piretanid ist zur Ausscheidung von Ödemen, bei Herzinsuffizienz zur Herzentlastung, bei Ödemen infolge von Nieren- oder Lebererkrankungen und zur Behandlung des Bluthochdrucks (Hypertonie) zugelassen. Für die Behandlung einer leichten bis mittelschweren Hypertonie ist eine Monotherapie mit Piretanid möglich. Bei einer schweren Hypertonie wird Piretanid in Kombination mit anderen, nicht diuretisch wirkenden Antihypertensiva eingesetzt.<ref name="FI">Sanofi-Aventis: Fachinformation Arelix^® mite 3 mg Tabletten, Arelix^® 6 mg Tabletten, Arelix^® RR 6 mg Retardkapsel. Stand März 2010.</ref>

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Die Anwendung von Piretanid ist bei Nierenversagen mit Anurie, Coma und Praecoma hepaticum, schwerer Hypokaliämie, schwerer Hyponatriämie, Hypovolämie oder Dehydratation kontraindiziert.<ref name="FI" /> Auf Grund seiner Strukturverwandtschaft zu Sulfonamiden darf Piretanid bei bekannter Piretanid- oder Sulfonamidunverträglichkeit nicht angewendet werden.<ref name="FI" />

Relative Anwendungsbeschränkungen liegen bei Hypotonie, Diabetes mellitus, Gicht, Harnabflussbehinderungen, Leberzirrhose mit gleichzeitiger Nierenfunktionseinschränkung, Hypoproteinämie, zerebrovaskulären Durchblutungsstörungen und koronarer Herzkrankheit vor. Hier sollte Piretanid nur unter strenger ärztlicher Kontrolle angewendet werden.<ref name="FI" />

Ausreichende klinische Daten über die Sicherheit von Piretanid in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf negative Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale und fetale Entwicklung, Geburt oder der Entwicklung danach. Dennoch gilt die Anwendung von Piretanid im ersten Drittel der Schwangerschaft aus Sicherheitsgründen als kontraindiziert. In den späteren Phasen der Schwangerschaft ist ein kurzfristiger Einsatz der niedrigsten wirksamen Dosis unter Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses möglich.<ref name="FI" /> Während der Stillzeit ist Piretanid kontraindiziert, da es ein in die Muttermilch übergeht und Auswirkungen auf den Säugling nicht auszuschließen sind.<ref name="FI" />

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Piretanid kann die nierenschädigende Wirkung potenziell nephrotoxischer Medikamente, wie beispielsweise einiger Antibiotika aus den Gruppen der Aminoglycoside, Cephalosporine und Polymyxine, verstärken. Ebenso kann die gehörschädigende Wirkung potenziell ototoxischer Medikamente, insbesondere Aminoglycoside und Cisplatin verstärkt werden. Durch Hemmung der Ausscheidung wird die kardio- und neurotoxische Wirkung von Lithium erhöht. Durch eine Verstärkung der Kaliumausscheidung bei gleichzeitiger Einnahme von Glucocorticoiden, ACTH, kaliuretischen Diuretika, Laxanzien oder häufigem Genuss von Lakritze kann es zu verstärkten Kaliumverlusten bis hin zu einer Hypokaliämie kommen. Die toxische Wirkung herzwirksamer Glykoside und hoch dosierter Salicylate wird durch Piretanid verstärkt. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Arzneistoffen, die das QT-Intervall verlängern, ist mit einem erhöhten Risiko an Herzrhythmusstörungen zu rechnen. Die muskelrelaxierende Wirkung von Muskelrelaxantien vom Curare-Typ ist verstärkt oder verlängert.<ref name="FI" />

Piretanid kann die Wirkung zahlreicher Wirkstoffe reduzieren, darunter Insulin, orale Antidiabetika, Allopurinol und Sympathomimetika.<ref name="FI" />

Die blutdrucksenkende Wirkung von Piretanid kann durch andere blutdrucksenkende Arzneimittel sowie durch Nitrate, Barbiturate, Phenothiazine, trizyklische Antidepressiva, Vasodilatatoren und Alkohol verstärkt werden. Probenecid und nichtsteroidale Antiphlogistika hingegen schwächen die Wirkung von Piretanid ab.<ref name="FI" />

Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen)

Basierend auf seinem Wirkmechanismus, welcher primär eine vermehrte Ausscheidung von Natrium und Chlorid sowie sekundär Wasser, Kalium, Calcium und Magnesium einschließt, kann Piretanid zu einer Störung des Flüssigkeits- und Mineralienhaushaltes führen (1 bis 10 %).<ref name="FI" /> Als Folge von Natriumverlusten kann eine Hyponatriämie mit Symptomen, wie Apathie, Schwäche, Wadenkrämpfe, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Müdigkeit und Verwirrtheit auftreten. Als Folge von Kaliumverlusten insbesondere bei gleichzeitig verminderter Kaliumzufuhr kann eine Hypokaliämie auftreten. Die Verluste an Magnesium und Calcium können zu einer Hypomagnesiämie bzw. Hypocalcämie führen. Die Entwicklung oder Verschlechterung einer metabolischen Alkalose ist auf Basis der Mineralien- und Flüssigkeitsverluste möglich.

Kopfschmerz, Schwindel, Sehstörungen, Mundtrockenheit, Durst, Hypotonie und orthostatische Regulationsstörungen können Symptome zu starker Wasserverluste sein. Insbesondere bei älteren Patienten besteht auf Grund der Wasserausscheidung die Gefahr einer Hypovolämie und Dehydratation mit Hämokonzentration. Infolgedessen ist bei diesen Patienten und bei Vorliegen von Venenerkrankungen das Thromboserisiko erhöht.<ref name="FI" />

Dem gegenüber kann ein Anstieg anderer harnpflichtiger Substanzen, insbesondere Kreatinin und Harnstoff, im Blut beobachtet werden. Häufig (1 bis 10 %) tritt ein Anstieg des Harnsäurespiegels auf, der bei vorbelasteten Patienten zu einem Gichtanfall führen kann.<ref name="FI" /> Auch der Blutzuckerspiegel und die Glucosetoleranz können beeinflusst werden.

Gelegentlich (0,1 bis 1 %) können allergische Haut- und Schleimhautreaktionen sowie Thrombozytopenie auftreten. Magen-Darm-Beschwerden, Vaskulitiden, Leukopenie und fieberhafte Zustände sind selten (0,01 bis 0,1 %). Sehr selten (0,001 bis 0,1 %) sind Störungen der Leber und der Gallenwege.<ref name="FI" />

Als Folge der Blutdrucksenkung können Erektionsstörungen auftreten.<ref name="FI" />

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik)

Piretanid ist ein Schleifendiuretikum. Es besitzt eine etwa fünf- bis siebenfach höhere Wirkpotenz als Furosemid.<ref name="Clissold & Brogden (1985)">Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref> Wie die anderen Vertreter dieser Stoffgruppe vermittelt es seine Wirkung über eine reversible Hemmung der Na-K-2Cl-Cotransporter an der Henle-Schleife, einem Teil des harnbildenden Systems der Nieren. Auf diese Weise wird die Rückaufnahme von Natrium- und Chloridionen im aufsteigenden Schenkel<ref name="Paschen">Anne Paschen: Herz. In: Jörg Braun, Roland Preuss (Hrsg.): Klinikleitfaden Intensivmedizin. 9. Auflage. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-23763-8, S. 185–283, hier: S. 246 (Piretanid).</ref> der Henle-Schleife gehemmt. Als Folge dessen kommt es zu einer verstärkten Ausscheidung von osmotisch gebundenem Wasser und einer vermehrten Ausscheidung von Kaliumionen und Protonen im distalen Tubulus. Auch die Sekretion von Calcium- und Magnesiumionen ist verstärkt.

Neben der Senkung des arteriellen Blutdrucks bewirkt Piretanid auch eine Senkung des Venentonus und des Pulmonalarteriendrucks.<ref name="Paschen" />

Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik)

Piretanid wird nach Freisetzung aus Tabletten- oder Retardkapselformulierungen zu ca. 80 bis 90 % vom Körper aufgenommen. Auch die intravenöse Gabe (mit einem Wirkungseintritt innerhalb weniger Minuten und einem Wirkungsmaximum nach etwa einer Stunde) ist möglich.<ref name="Paschen" /> In der Blutbahn liegt es zu 90 % und mehr an Serumproteine gebunden vor. Eine Metabolisierung spielt nur eine untergeordnete Rolle, sodass nur wenige Hydroxylierungsprodukte und Konjugate in den Ausscheidungsprodukten gefunden werden können. Die Ausscheidung erfolgt überwiegend unverändert über die Nieren (40 bis 70 %). Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 1 bis 1,7 Stunden; bei Niereninsuffizienz kann sie auf bis zu 9 Stunden verlängert sein.<ref name="FI" />

Chemie

Piretanid ist strukturell mit den Schleifendiuretika Bumetanid und ferner dem Furosemid verwandt. Als gemeinsames Strukturmerkmal besitzen sie eine 3-Aminosulfonylbenzoesäurepartialstruktur.

Synthese

Die Synthese von Piretanid geht von 4-Chlor-3-chlorsulfanyl-5-nitrobenzoesäure aus und entspricht in den ersten Schritten der Synthese von Bumetanid. In einem ersten Schritt wird 4-Chlor-3-chlorsulfanyl-5-nitrobenzoesäure mit Ammoniak in das entsprechende Sulfonamid überführt, welches in einer nukleophilen Substitutionsreaktion mit Natriumphenolat zur 5-Aminosulfonyl-3-nitro-4-phenoxybezoesäure umgesetzt wird. Nach protektiver Veresterung mit Methanol und katalytischer Reduktion der Nitrogruppe wird 3-Amino-5-aminosulfonyl-4-phenoxybenzoesäuremethylester erhalten. Der Pyrrolidinring wird durch Umsetzung mit Bernsteinsäureanhydrid und anschließender Reduktion unter Verwendung von Natriumborhydrid und Bortrifluorid aufgebaut. Nach anschließender alkalischer Hydrolyse der Schutzgruppe wird das Endprodukt Piretanid erhalten.<ref name="Engel et al. (2014)">Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref>

Handelsnamen

Monopräparate:
Arelix (D), Generika (D)

Kombinationspräparate

• In Kombination mit Ramipril: Arelix ACE (D), Trialix (CH), Generika (D)
• In Kombination mit Penbutolol: Betarelix (D)

Einzelnachweise

<references />