Apremilast

Strukturformel
Datei:Apremilast Structural Formula V1.svg
Allgemeines
Freiname	Apremilast
Andere Namen	N-{2-[(1S)-1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-(methylsulfonyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,3-dioxo-1H-isoindol-4yl}acetamid (IUPAC) CC 10004
Summenformel	C22H24N2O7S
Kurzbeschreibung	kristalliner Feststoff<ref name="caymanchem.com" />
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN EG-Nummer (Listennummer) 807-237-6 ECHA-InfoCard 100.234.786 PubChem 11561674 ChemSpider 9736448 DrugBank DB05676 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L04AA32
Wirkstoffklasse	Immunsuppressivum
Wirkmechanismus	PDE-4-Hemmer
Eigenschaften
Molare Masse	460,5 g·mol−1
Löslichkeit	< 1 mg·ml−1 in Wasser (25 °C)<ref name="Daniel Purich"></ref> 10 g·l−1 in DMSO (25 °C)<ref name="caymanchem.com" />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="caymanchem.com">Apremilast (608141-41-9). Cayman Chemical; abgerufen am 21. Dezember 2019.</ref> Gefahr H- und P-Sätze H: 360​‐​372 P: 201​‐​202​‐​260​‐​264​‐​280​‐​308+313​‐​314<ref name="caymanchem.com" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Apremilast (Handelsname: Otezla; Hersteller: Amgen) ist ein Arzneistoff aus der Gruppe der Phosphodiesterase-Hemmer, der in der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis und Psoriasisarthritis eingesetzt wird. Der Wirkstoff wurde für diese Indikationen 2014 in den USA und 2015 in Europa zugelassen.<ref>EPAR. EMA (englisch); abgerufen am 18. Mai 2021.</ref><ref>Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit. (PDF) EMA; abgerufen am 18. Mai 2021.</ref><ref name="Celgene">Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels. (PDF; 0,5 MB) Europäische Arzneimittelagentur; abgerufen am 14. November 2021.</ref>

Klinische Angaben

Anwendungsgebiete

Apremilast wird bei folgenden Erkrankungen angewendet:

• Psoriasisarthritis (PsA):<ref name="Celgene" /> Apremilast allein oder in Kombination mit krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Arzneimitteln (DMARDs) zur Behandlung der aktiven Psoriasisarthritis bei erwachsenen Patienten, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. Die EULAR-Guideline empfiehlt hierbei die Gabe bei solchen Patienten mit milder Erkrankung, bei denen weder ein bDMARD noch ein JAK-Inhibitor angemessen ist.<ref></ref> Ob Apremilast als tsDMARD zugeordnet werden kann, wird von der EULAR verneint – Apremilast zeigt hier vergleichsweise nicht nur eine relativ niedrige Wirksamkeit, sondern es ist nicht einmal sicher, ob es das Fortschreiten der Erkrankung hemmen kann.
• Psoriasis:<ref name="Celgene" /> Apremilast zur Behandlung der mittelschweren bis schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei erwachsenen Patienten, die auf eine andere systemische Therapie, wie Ciclosporin oder Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht (PUVA), nicht angesprochen haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder die diese nicht vertragen haben.

Die Gabe von Apremilast erfolgt normalerweise zweimal täglich (morgens und abends). Um gastrointestinale Beschwerden zu vermeiden, soll die Dosis stufenweise über 6 Tage bis zur endgültigen Dosis gesteigert werden.<ref name="Celgene" /> Das Medikament ist nur für die Behandlung erwachsener Patienten zugelassen.<ref name="Celgene" />

Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen

Apremilast darf nicht gegeben werden bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder wenn eine Schwangerschaft besteht.<ref name="Celgene" /> Vor der Behandlung ist eine Schwangerschaft auszuschließen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern.<ref name="Celgene" /> In den USA ist Apremilast der Pregnancy Risk Category (Schwangerschaftskategorie) C der FDA zugeordnet.<ref name="PI"> (PDF) In: Celgene Corporation, abgerufen am 5. Juli 2014 (). </ref>

Es ist unbekannt, ob der Stoff in die Muttermilch übergeht. Bei Mäusen konnten Metabolite in der Milch nachgewiesen werden.<ref name="Celgene" /> Er soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Bei Menschen mit Untergewicht vor der Behandlung soll das Körpergewicht regelmäßig kontrolliert werden. Bei auffälligem Gewichtsverlust sollte ein Abbruch der Behandlung erwogen werden.<ref name="Celgene" />

Bei Personen mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Creatinin-Clearance ≤ 30 ml · min⁻¹) ist eine Dosisreduktion vorzunehmen.<ref name="Celgene" />

Eine sorgfältige Risikoabwägung ist bei Personen nötig, die an Depressionen leiden oder gelitten haben oder von denen bekannt ist, dass sie suizidgefährdet sind.<ref name="PI" />

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Starke Induktoren von Cytochrom-P450-Enzymen, z. B. Rifampicin, Phenobarbital oder Phenytoin, führen zu einem verminderten Plasmaspiegel von Apremilast.<ref name="Celgene" />

Unerwünschte Wirkungen

Als Nebenwirkung häufig auftreten können: Depression, Schlaflosigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Infektionen der oberen Atemwege, Rhinopharyngitis und Schmerzen im Oberbauch.<ref name="Celgene" />

Nicht näher spezifizieren lässt sich das mögliche Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen, Gewichtsverlust, häufige Stuhlentleerung, Refluxösophagitis, Dyspepsie, verringerter Appetit, Migräne, Husten und Ausschlag.<ref name="Celgene" />

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus

Apremilast führt durch Hemmung der PDE-4 zu einer Erhöhung des intrazellulären cAMP-Spiegels in Synoviozyten, wodurch es zu einer verminderten Freisetzung von proinflammatorischem TNF-α kommt.<ref name="AxonMedchem">Vorlage:Cite book/Name: [ ] axonmedchem.com, , archiviert vom Vorlage:Referrer (nicht mehr online verfügbar) am Vorlage:Cite book/URL; abgerufen am 5. Juli 2014. Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2Vorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung</ref>

Aufnahme und Verteilung im Körper

Resorption

Oral genommen besitzt Apremilast eine Bioverfügbarkeit von ca. 73 %. Maximale Plasmaspiegel (C_max) werden nach ca. 2,5 Stunden erreicht. Die Einnahme zusammen mit einer Mahlzeit beeinflusst die Aufnahme von Apremilast nicht.<ref name="Celgene" />

Distribution

Die Plasmaproteinbindung beträgt ungefähr 68 %. Das Verteilungsvolumen beläuft sich auf 87 l.<ref name="Celgene" />

Metabolisierung

Nach der Einnahme findet sich unverändertes Apremilast als Hauptkomponente (45 %) im Blutkreislauf wieder, gefolgt von einem inaktiven Metaboliten, bei dem es sich um ein Glucuronid des O-demethylierten Apremilast handelt. Apremilast wird im Menschen stark metabolisiert und bildet bis zu 23 Metabolite, die im Plasma, im Harn und den Fäkalien nachgewiesen werden können. Der Abbau erfolgt sowohl durch CYP-enzymatische Oxidation und anschließende Glucuronidierung als auch durch Hydrolyse durch andere Enzyme. In vitro zeigte sich, dass Apremilast in erster Linie von CYP3A4 umgesetzt wird und in geringerem Umfang auch von CYP1A2 und CYP2A6.<ref name="Celgene" />

Elimination

Die Clearance von Apremilast beträgt ca. 10 l/h bei Gesunden. Die Eliminationshalbwertzeit liegt bei 6–9 Stunden. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Apremilast konnten 58 % (Harn) bzw. 39 % (Faeces) der radioaktiven Dosis wiedergefunden werden. Dabei waren 3 % (Harn) und 7 % (Faeces) unverändertes Apremilast.<ref name="Celgene" />

Chemische und pharmazeutische Informationen

Synthese

Eine Lösung von gleichen Anteilen an 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethylamin und 3-Acetamidophthalsäureanhydrid wird in Essigsäure für 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Produkt entsteht als gelber Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 144 °C bei einer Ausbeute von 59 %.<ref name="Patent">Patent US6011050A: Substituted phenethylsulfones and method of reducing TNFα levels. Veröffentlicht am 4. Januar 2000, Erfinder: George W. Muller, Hon-Wah Man.‌</ref>

Datei:Apremilast-Synthese.svg

NMR-Spektrum

Apremilast zeigt im ¹H-NMR folgende chemische Verschiebungen:<ref name="Patent" />

Position	δ in ppm	Multiplizität Anzahl H	Kopplungskonstante in Hz	Datei:Apremilast-Positions.svg
1	1,47	t, 3	7
2	2,26	s, 3
3	2,88	s, 3
4	3,75	dd, 1	4,4
5	3,85	s, 3
6	4,11	q, 2	7
7	9,49	s, 1
a	6,82–6,86	m, 1
b	7,09–7,11	m, 2
c	7,47	d, 1	7
d	7,64	t, 1	8
e	8,74	d, 1	8

Frühe Nutzenbewertung

In Deutschland müssen seit 2011 neu zugelassene Medikamente mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a SGB V einer „frühen Nutzenbewertung“ durch den Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) unterzogen werden, wenn der pharmazeutische Hersteller einen höheren Verkaufspreis als nur den Festbetrag erzielen möchte. Nur wenn ein Zusatznutzen besteht, kann der Arzneimittelhersteller mit dem Spitzenverband der gesetzlichen Krankenkassen einen Preis aushandeln. Die Dossierbewertungen, auf deren Basis der G-BA seine Beschlüsse fasst, erstellt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG).

Bei der frühen Nutzenbewertung wurde Apremilast 2015 für die aktive Psoriasis-Arthritis bei Erwachsenen, die auf eine vorangegangene DMARD-Therapie unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben, mit einem TNF-alpha-Hemmer (Etanercept oder Adalimumab oder Infliximab oder Golimumab) ggf. in Kombination mit Methotrexat verglichen. Für Erwachsene mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis, die auf eine andere systemische Therapie wie Ciclosporin oder Methotrexat oder Psoralen in Kombination mit UVA-Licht nicht angesprochen haben oder bei denen eine solche Therapie kontraindiziert ist oder die diese nicht vertragen haben, war Adalimumab oder Infliximab oder Ustekinumab die zweckmäßige Vergleichstherapie.<ref>A15-09 Apremilast – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V (Dossierbewertung). iqwig.de; abgerufen am 24. März 2020.</ref> Gemäß G-BA-Beschluss ist ein Zusatznutzen gegenüber diesen zweckmäßigen Vergleichstherapien für keine der beiden Indikationen belegt.<ref>Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Apremilast (Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis). g-ba.de; abgerufen am 24. März 2020.</ref>

Sonstiges

Im Rahmen der Verbindung von Celgene mit Bristol-Myers Squibb (Merger) wurde im Juni 2019 bekannt gegeben, dass man Otezla veräußern müsse.<ref>Bristol-Myers Squibb Provides Update on Pending Merger with Celgene. BMS, Pressemitteilung, 24. Juni 2019; abgerufen am 12. Juli 2019.</ref> Das Medikament machte 2018 über 1,5 Mrd. US-Dollar Umsatz.<ref>US-Handelsaufsicht schaut bei Celgene-Übernahme genauer hin. pharma-food.de; abgerufen am 12. Juli 2019.</ref> Man spricht in der Pharmaindustrie von einem Blockbuster (i.e. > 1,0 Mrd. US-Dollar Umsatz).

Einzelnachweise

<references />