Immuncheckpoint-Inhibitor

Ein Immuncheckpoint-Inhibitor (auch Immun-Checkpoint-Inhibitor) ist ein Molekül, das einen Immuncheckpoint hemmt.<ref name="Ceeraz">S. Ceeraz, E. C. Nowak, C. M. Burns, R. J. Noelle: Immune checkpoint receptors in regulating immune reactivity in rheumatic disease. In: Arthritis research & therapy. Band 16, Nummer 5, 2014, S. 469. PMID 25606596, PMC 4289356 (freier Volltext).</ref> In der Onkologie werden entzündungshemmende Immuncheckpoints blockiert. Diese Moleküle werden immuntherapeutisch genutzt und sind derzeit ausschließlich monoklonale Antikörper.<ref>DocCheck Medical Services GmbH: Checkpoint-Inhibitor. Abgerufen am 2. Juni 2019. </ref><ref>Immun-Checkpoint-Inhibitoren - Altmeyers Enzyklopädie - Fachbereich Dermatologie. 18. April 2018, abgerufen am 2. Juni 2019. </ref>

Eigenschaften

Datei:11 Hegasy CTLA4 PD1 Immuntherapie.png

Das Immunsystem verfügt über sowohl kostimulatorische (aktivierende) als auch inhibitorische (hemmende) Signalwege. Diese Regelmechanismen beeinflussen die Stärke und Intensität einer Immunantwort. Im Normalfall dienen diese Mechanismen u. a. der Vermeidung von Autoimmunreaktionen. Jene Signalwege mit hemmender Wirkung werden als co-inhibitorische Immuncheckpoints bezeichnet und bewirken ein Herabregulieren der T-Zell-Aktivierung oder der T-Zell-Effektorfunktion.<ref name="Ceeraz" /> Die Immuncheckpoints mit entzündungsfördernder Wirkung werden als co-stimulatorische Immuncheckpoints bezeichnet.<ref name="Ceeraz" />

Krebsbehandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren

In Bezug auf Tumorerkrankungen ist bekannt, dass Tumorzellen sich dieser Immuncheckpoints bedienen können, um der Erkennung durch das Immunsystem zu entkommen (Immunevasion).<ref>PD-1-Inhibitoren: Immuntherapie gegen Krebs. Krebsinformationsdienst, Deutsches Krebsforschungszentrum, abgerufen am 2. Juni 2019. </ref> Dieses immunsuppressive Milieu mancher Tumoren wird durch die Produktion von hemmenden Zytokinen, die Rekrutierung von immunsuppressiven Immunzellen und die Hochregulation von koinhibitorischen Rezeptoren, den negativ regulierenden Immuncheckpoints, erzeugt. Dieses Wissen führte zur Entwicklung von Checkpointinhibitoren, die durch Unterbrechung einer Rezeptor-Liganden-Bindung immunsupprimierende Signale „abschalten“. Auf diese Weise kann das Immunsystem des Organismus die entarteten Krebszellen erkennen und bekämpfen.

Die Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren hat die Onkologie in den letzten Jahren revolutioniert.<ref>Ausgabe 02 / 2017. Abgerufen am 2. Juni 2019. </ref> Metastasierte Tumoren, wie das Melanom, dessen Verlauf bisher wenig beeinflusst werden konnte, wurden behandelbar. Bei anderen Tumoren, wie dem NSCLC (nicht kleinzelliges Bronchialkarzinom), konnte eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren eine nebenwirkungsreiche Chemotherapie ersetzen und zum Teil übertreffen. Allerdings können Checkpoint-Inhibitoren auch erhebliche Nebenwirkungen aufweisen.<ref>„Ein komplett neuer Ansatz in der Krebstherapie“. Abgerufen am 2. Juni 2019. </ref> Durch das teilweise Ausschalten der „Freund-Feind-Erkennung“ von Killerzellen kann es zu lebensbedrohlichen Immunpathogenesen z. B. der Lunge, der Leber oder der Nieren kommen. Es laufen seit Beginn der 2010er-Jahre zahlreiche Studien zur Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren.<ref>Checkpoint-Inhibitoren: Immuntherapie gegen Krebs. Avoxa-Mediengruppe Deutscher Apotheker GmbH, abgerufen am 2. Juni 2019. </ref> Daher kann sich die Wirksamkeitsevidenz und der Zulassungsstatus der Präparate kurzfristig ändern. Folgende Medikamente werden angewendet oder getestet:<ref>Checkpoint-Inhibitoren. In: ARZNEI-NEWS.de. Abgerufen am 2. Juni 2019. </ref>

Wirkung	Pharmakon	Handelsname	Hersteller	Malignome
CTLA-4-Inhibitor	Ipilimumab	Yervoy	Bristol-Myers Squibb	Melanom, Nierenzellkarzinom<ref>Robert J. Motzer, Nizar M. Tannir, David F. McDermott, Osvaldo Arén Frontera, Bohuslav Melichar: Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. In: New England Journal of Medicine. Band 378, Nr. 14, 5. April 2018, ISSN 0028-4793, S. 1277–1290, doi:10.1056/NEJMoa1712126, PMID 29562145, PMC 5972549 (freier Volltext). </ref>
	Tremelimumab<ref>Tremelimumab. Gelbe Liste, abgerufen am 30. Mai 2024. </ref>	Imjudo, positive opinion<ref>Meeting highlights from the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) 12-15 December 2022, EMA vom 16. Dezember 2022, abgerufen am 27. Januar 2023.</ref>	AstraZeneca	Testung bei diversen Entitäten<ref>Pipeline - AstraZeneca. Abgerufen am 15. August 2019 (). </ref>
PD-1-Antikörper	Nivolumab	Opdivo	Bristol-Myers Squibb	malignes Melanom, NSCLC, Nierenzellkarzinom, Hodgkin-Lymphom, Leberzellkarzinom, HNO-Plattenepithelkarzinom, Urothelkarzinom, Kolorektales Karzinom
	Pembrolizumab	Keytruda	Merck Sharp & Dohme	Mammakarzinom, malignes Melanom, NSCLC, Nierenzellkarzinom, Hodgkin-Lymphom, HNO-Plattenepithelkarzinom, Urothelkarzinom, Tumore mit MSI-H oder dMMR, Ösophaguskarzinom, Endometriumkarzinom, Zervixkarzinom<ref>Fachinfo Pembrolizumab. (PDF) Abgerufen am 8. Januar 2023. </ref>
	Cemiplimab<ref>Cemiplimab. Gelbe Liste, abgerufen am 30. Mai 2024. </ref>	Libtayo	Sanofi/Regeneron	Metastasiertes oder lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom der Haut<ref>Annette Mende: Der dritte PD-1-Inhibitor. In: Pharmazeutische Zeitung. 4. September 2019, abgerufen am 8. November 2019. </ref>
	Dostarlimab	Jemperli	GSK	Endometriumkarzinom
PD-L1-Antikörper	Atezolizumab	Tecentriq	Roche	NSCLC, SCLC, Nierenzellkarzinom, Urothelkarzinom, Mammakarzinom
	Durvalumab	Imfinzi	Astra Zeneca	Urothelkarzinom, NSCLC
	Avelumab	Bavencio	Merck KGaA	Urothelkarzinom, Merkelzellkarzinom

Die in der Tabelle aufgezählten Tumoren wurden erfolgreich getestet. Das bedeutet aber nicht, dass sie bei allen Fällen wirksam sind und eine Zulassung besteht. Letzteres kann in den Artikeln der einzelnen Präparate nachgelesen werden.

Immuncheckpoint-Inhibitoren sind z. B. Antikörper gegen CTLA-4 (Ipilimumab), PD-1 (Nivolumab) und PD-L1 (Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab).<ref>K. Shih, H. T. Arkenau, J. R. Infante: Clinical impact of checkpoint inhibitors as novel cancer therapies. In: Drugs. Band 74, Nummer 17, November 2014, S. 1993–2013, doi:10.1007/s40265-014-0305-6. PMID 25344022, PMC 4224737 (freier Volltext).</ref><ref>A. Ito, S. Kondo, K. Tada, S. Kitano: Clinical Development of Immune Checkpoint Inhibitors. In: BioMed research international. Band 2015, S. 605478, doi:10.1155/2015/605478. PMID 26161407, PMC 4486755 (freier Volltext).</ref><ref>M. K. Callahan, M. A. Postow, J. D. Wolchok: Targeting T Cell Co-receptors for Cancer Therapy. In: Immunity. Band 44, Nummer 5, Mai 2016, S. 1069–1078, doi:10.1016/j.immuni.2016.04.023. PMID 27192570.</ref> Nach einer Infusion des Antikörpers erfolgt die Bindung des Antikörpers an diese als Immuncheckpoint wirkenden Proteine. Dadurch werden die Zellen, welche eines dieser Proteine auf der Zelloberfläche tragen und den Antikörper binden, vorübergehend (bzw. solange der therapeutische Antikörper im Körper zirkuliert) durch Immunzellen angegriffen und durch Makrophagen aus dem Körper entfernt (temporäre Zelldepletion). Diese Vorgänge führen zu einer Verstärkung der Immunantwort gegen den Tumor, so dass dessen Strategie der Immunevasion entgegengewirkt wird. Daher werden Immuncheckpoint-Inhibitoren im Rahmen der Krebsimmuntherapie verwendet,<ref>K. R. Rajani, R. G. Vile: Harnessing the Power of Onco-Immunotherapy with Checkpoint Inhibitors. In: Viruses. Band 7, Nummer 11, 2015, S. 5889–5901, doi:10.3390/v7112914. PMID 26580645.</ref> darunter auch in Kombination mit Krebsimpfstoffen.<ref>J. Kleponis, R. Skelton, L. Zheng: Fueling the engine and releasing the break: combinational therapy of cancer vaccines and immune checkpoint inhibitors. In: Cancer biology & medicine. Band 12, Nummer 3, September 2015, S. 201–208, doi:10.7497/j.issn.2095-3941.2015.0046. PMID 26487965, PMC 4607816 (freier Volltext).</ref>

Der PD-L1-Antikörper Avelumab wurde in Kombination mit dem VEGF-Inhibitor<ref>Angiogenesehemmer. Gelbe Liste, abgerufen am 30. Mai 2024. </ref> Axitinib<ref>Axitinib. Gelbe Liste, abgerufen am 30. Mai 2024. </ref> bei fortgeschrittenen Nierenzellkarzinomen in der JAVELIN-Renal-101-Studie, einer randomisierten Phase-III-Studie, mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib verglichen. Dabei konnte mit Avelumab und Axitinib ein signifikant längeres rezidivfreies Überleben erzielt werden. Bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren betrug das mediane rezidivfreie Überleben 13,8 Monate mit Avelumab und Axitinib und 7,2 Monate mit Sunitinib. Selbst unter Einbeziehung der PD-L1-negativen Tumorfälle wurden gleich gute Ergebnisse erzielt.<ref>Robert J Motzer, Konstantin Penkov, John Haanen, Brian Rini, Laurence Albiges: Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. In: New England Journal of Medicine. Band 380, Nr. 12, 21. März 2019, ISSN 0028-4793, S. 1103–1115, doi:10.1056/NEJMoa1816047. </ref>

Gegen diese immunreaktionsmindernden Moleküle wurden therapeutische monoklonale Antikörper (zunächst der anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab und dann die anti-PD-1-Antikörper Nivolumab und Pembrolizumab) entwickelt und zunächst in Studien zum metastasierten malignen Melanom evaluiert.<ref>I. Márquez-Rodas, P. Cerezuela, A. Soria, A. Berrocal, A. Riso, M. González-Cao, S. Martín-Algarra: Immune checkpoint inhibitors: therapeutic advances in melanoma. In: Annals of translational medicine. Band 3, Nummer 18, Oktober 2015, S. 267, doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2015.10.27. PMID 26605313, PMC 4630549 (freier Volltext).</ref> Die Behandlung mit diesen Antikörpern zeigte eine im Vergleich zu den üblichen Therapien nicht beobachtete klinische Wirkung und auch ein differentes, durch Autoimmunphänomene charakterisiertes Nebenwirkungsprofil.<ref>B. A. Teply, E. J. Lipson: Identification and management of toxicities from immune checkpoint-blocking drugs. In: Oncology. Band 28 Suppl 3, November 2014, S. 30–38. PMID 25384885.</ref><ref>J. Villadolid, A. Amin: Immune checkpoint inhibitors in clinical practice: update on management of immune-related toxicities. In: Translational lung cancer research. Band 4, Nummer 5, Oktober 2015, S. 560–575. doi:10.3978/j.issn.2218-6751.2015.06.06. PMID 26629425. PMC 4630514 (freier Volltext).</ref>

Nobelpreis für die Entdeckung von Immuncheckpoints

Im Jahr 2018 erhielten James Patrick Allison und Tasuku Honjo den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin. Allison und seine Arbeitsgruppe an der University of California, Berkeley, entdeckten CTLA-4 und stellten fest, dass dieses Protein die Immunantwort abschwächte.<ref></ref> An einem Mausmodell konnte Allison zeigen, dass dieser Mechanismus sich für die Krebsbekämpfung nutzbar machen ließ.<ref></ref> Tasuku Honjo hat mit seiner Arbeitsgruppe entdeckt, dass PD-1 dämpfend auf die Immunantwort wirkt.<ref></ref> Auf der Grundlage dieser Forschungen konnten eine Reihe von wirksamen Medikamenten in der Krebsbehandlung entwickelt werden. Honjo erkannte, dass auch bei Autoimmunerkrankungen, Allergien und einer Transplantatabstoßung eine Dämpfung der Immunreaktion nützlich sein könnte.<ref></ref>

Anwendungen

Immuncheckpoint-Inhibitoren werden derzeit bei der Behandlung von Melanomen<ref>F. S. Hodi u. a.: Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. In: N Engl J Med. 363, 2010, S. 711–723. doi:10.1056/NEJMoa1003466. PMID 20525992; PMC 3549297 (freier Volltext)</ref>, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen<ref>J. Brahmer u. a.: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. In: N Engl J Med. 373, 2015, S. 123–135. doi:10.1056/NEJMoa1504627.</ref><ref>H. Borghaei u. a.: Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. In: N Engl J Med. 373, 2015, S. 1627–1639. doi:10.1056/NEJMoa1507643.</ref><ref>E. B. Garon u. a.: Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. In: N Engl J Med. 372, 2015, S. 2018–2028. doi:10.1056/NEJMoa1501824.</ref>, klarzelligen Nierenzellkarzinomen<ref>R. J. Motzer, B. Escudier, D. F. McDermott, S. George, H. J. Hammers, S. Srinivas, S. S. Tykodi, J. A. Sosman, G. Procopio, E. R. Plimack, D. Castellano, T. K. Choueiri, H. Gurney, F. Donskov, P. Bono, J. Wagstaff, T. C. Gauler, T. Ueda, Y. Tomita, F. A. Schutz, C. Kollmannsberger, J. Larkin, A. Ravaud, J. S. Simon, L. A. Xu, I. M. Waxman, P. Sharma: Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. In: The New England Journal of Medicine. Band 373, Nummer 19, November 2015, S. 1803–1813, doi:10.1056/NEJMoa1510665. PMID 26406148.</ref> und Plattenepithelkarzinomen<ref>European Commission Approves Bristol-Myers Squibb’s Opdivo (nivolumab) for Squamous Cell Cancer of the Head and Neck in Adults Progressing On or After Platinum-based Therapy PM BSM vom 28. April 2017, abgerufen am 11. Mai 2017.</ref> eingesetzt.

Besonders bei soliden Tumoren mit einer Mutation in einem der DNA-Mismatch-Reparaturproteine zeigt sich eine hohe Rate sehr guten Ansprechens, oftmals mit kompletter Remission selbst bei metastasierten dMMR-positiven Tumoren, das zudem langanhaltend ist. dMMR-positive Tomren finden häufig bei Rektum- und Darmkrebs, bei Leberkrebs, Magenkrebs sowie Tumoren der ableitenden Harnwege (Urothelkarzinome) und Blasenkrebs, seltener auch bei Prostatakrebs und Gebärmutterkrebs und gelegentlich bei anderen soliden Tumoren. Eingesetzt wird vor allem ein Programmed Cell Death Protein 1-Inhibitor, mit oder ohne begleitendem CTLA-4-Inhibitor. Die Immuncheckpoint-Blockade wurde als erste Tumortherapie bei metastasierten dMMR-positiven Tumoren unabhängig von der Tumorlokalisation zugelassen wurde (tumor-agnostic approval). Als neoadjuvante Therapie bei dMMR-positivem Rektum-Karzinom kommt es häufig zur kompletten Tumor-Elimination. In einer weiteren Studie mit nicht-metastasierten dMMR-Tumoren verschiedener Lokalisationen konnte mit der Immuncheckpoint-Blockade in 84 von 103 Patienten eine komplette klinische Remission erreicht werden und 82 Patienten mussten daher weder operiert werden noch eine Chemotherapie durchführen. In 92 % war auch nach zwei Jahren kein Rezidiv beobachtet worden.<ref>Andrea Cercek, Michael B. Foote, Benoit Rousseau, J. Joshua Smith, Jinru Shia, Jenna Sinopoli, Jill Weiss et al.: Nonoperative Management of Mismatch Repair–Deficient Tumors New England Journal of Medicine 2025, Band 392, Ausgabe 23 vom 19. Juni 2025, Seiten 2297–2308, DOI:10.1056/NEJMoa2404512</ref>

Literatur

• Patrick Terheyden, Angela Krackhardt, Thomas Eigentler: Systemtherapie des Melanoms. Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Hemmung von intrazellulärer Signaltransduktion. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f. 22. Juli 2019, S. 497–504. 

Einzelnachweise

<references />