Pembrolizumab

Pembrolizumab
Pembrolizumab
Masse/Länge Primärstruktur	146,3 kDa
Bezeichner
Externe IDs	CAS-Nummer: Vorlage:CASRN
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01XC18<ref>New ATC (Memento vom 12. August 2016 im Internet Archive) WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology, abgerufen am 9. November 2015.</ref>
Wirkstoffklasse	Monoklonaler Antikörper

Pembrolizumab (Handelsname Keytruda; Hersteller MSD) ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper und Arzneistoff zur Behandlung verschiedener Tumoren. Pembrolizumab zählt zu den Immuncheckpoint-Inhibitoren, speziell zu den PD-1-Inhibitoren. Durch die indikationsübergreifende Wirkungsweise wird es für zahlreiche Tumorarten in mehr als 1.600 klinischen Prüfungen untersucht. Allein in den USA ist Pembrolizumab für 40 onkologische Indikationen zugelassen (Stand 2024).<ref>FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) Plus Carboplatin and Paclitaxel as Treatment for Adult Patients With Primary Advanced or Recurrent Endometrial Carcinoma. 17. Juni 2024, abgerufen am 20. Juni 2024 (). </ref> Mit 31,6 Mrd. US-Dollar Umsatz im Jahr 2025 ist es das derzeit umsatzstärkste Medikament weltweit.<ref>Blockbuster Keytruda als Systemsprenger? In: pharmazeutische-zeitung.de. 15. April 2026, abgerufen am 22. August 2026. </ref><ref>Keytruda – Medienberichte: Umsatzstärkstes Krebsmittel viel zu teuer. In: deutschlandfunk.de. 13. April 2026, abgerufen am 22. August 2026. </ref>

Beschreibung

Pembrolizumab ist ein Immuncheckpoint-Inhibitor, speziell PD-1-Inhibitor, welcher mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird.<ref name="FI">Fachinformation Keytruda (PDF) abgerufen am 23. Januar 2017.</ref> Es wird als Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung dargereicht.<ref name="FI" /> Die empfohlene Dosis von Pembrolizumab beträgt 200 mg alle 3 Wochen oder 400 mg alle 6 Wochen und wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten gegeben.<ref>KEYTRUDA® 25 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung - PatientenInfo-Service. In: Rote Liste. Abgerufen am 15. April 2026. </ref> Bei Kindern und Jugendlichen ab 3 Jahren mit klassischem Hodgkin-Lymphom und Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren mit Melanom beträgt die Dosis 2 mg pro kg Körpergewicht (bis zu einem Maximum von 200 mg) alle 3 Wochen.

Die häufigsten Nebenwirkungen (> 10 %) unter Keytruda waren Müdigkeit/Erschöpfung (24 %), Hautausschlag (19 %), Pruritus (18 %), Diarrhö (12 %), Übelkeit (11 %) und Arthralgie (10 %). Klinisch relevante Nebenwirkungen waren meistens immunvermittelte Nebenwirkungen, wie z. B. Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Nephritis und Endokrinopathien. Die meisten dieser Nebenwirkungen waren reversibel und durch Unterbrechung der Therapie mit Pembrolizumab, Gabe von Corticosteroiden und/oder unterstützende Maßnahmen beherrschbar.<ref name="FI" />

Es liegen noch keine Daten zur Anwendung von Pembrolizumab bei Schwangeren vor. Reproduktionsstudien bei Tieren wurden zwar nicht durchgeführt, Ergebnisse aus Mausmodellen (Wirkmechanismus) deuten auf ein potenzielles Risiko einer fetalen Beeinträchtigung, einschließlich erhöhter Abort- und Totgeburtsraten, hin. Es ist auch noch nicht bekannt, ob Pembrolizumab in die Muttermilch übergeht.<ref name="FI" /> Sollten Frauen im gebärfähigen Alter sein, müssen diese während der Behandlung mit Pembrolizumab noch mindestens vier Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA erhielt Pembrolizumab die Breakthrough Therapy Designation (engl. für ‚Durchbruch in der Therapie‘) in den Indikationen malignes Melanom,<ref name="mercknewsroom.com">Merck Receives Accelerated Approval of Keytruda (pembrolizumab), the First FDA-Approved Anti-PD-1 Therapy, PM von Merck vom 4. September 2014, abgerufen am 9. November 2015.</ref> nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom<ref>Merck Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Keytruda (pembrolizumab) in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer, PM von Merck vom 27. Oktober 2015, abgerufen am 9. November 2015.</ref> und kolorektales Karzinom.<ref>Merck Receives Breakthrough Therapy Designation from U.S. Food and Drug Administration for Keytruda (pembrolizumab) in Advanced Colorectal Cancer, PM von Merck vom 2. November 2015, abgerufen am 9. November 2015.</ref> Voraussetzung für diesen Status ist, dass das neue Medikament z. B. eine signifikant verbesserte Ansprechrate als das Vergleichspräparat zeigt. Dadurch wird ein beschleunigtes Zulassungsverfahren ermöglicht. Keytruda (Pembrolizumab) erhielt 2015 den Prix Galien USA als bestes biotechnologisches Produkt.<ref>Keytruda (pembrolizumab) from Merck Awarded Prix Galien USA 2015 Best Biotechnology Product Award, PM von Merck vom 28. Oktober 2015, abgerufen am 9. November 2015.</ref> Im Oktober 2016 wurde der Galenus-von-Pergamon-Preis in der Kategorie „Specialist Care“ sowohl an Nivolumab von Bristol-Myers Squibb als auch an Pembrolizumab vergeben.<ref>Galenus-von-Pergamon-Preis und Springer Medizin CharityAward für herausragende Leistungen verliehen, Springer, 21. Oktober 2016</ref>

Immun-Checkpoint-Inhibitoren

Die Krebsimmuntherapie mittels Immuncheckpoint-Inhibitoren ist eine der bedeutendsten Neuentwicklungen in der Onkologie. Antikörper wie z. B. Ipilimumab, Nivolumab und Pembrolizumab verändern gezielt die Kommunikation zwischen Tumorzellen und T-Lymphozyten. Daraus resultiert eine verbesserte Erkennung der Tumorzellen durch das Immunsystem. Der Wirkmechanismus ist nicht auf eine Tumorentität beschränkt. Nach Erfolgen beim malignen Melanom konnten inzwischen auch Ergebnisse bei der Behandlung beispielsweise des Bronchialkarzinoms erzielt werden. Insbesondere die PD-1-Blockade erweist sich bei zahlreichen malignen Erkrankungen als wirksam, was die generelle Bedeutung des Immunsystems bei der Tumorkontrolle unterstreicht. Sowohl Nivolumab als auch Pembrolizumab sind für die Monotherapie bei inoperabel metastasierten Melanomen zugelassen.<ref>Patrick Terheyden, Angela Krackhardt, Thomas Eigentler: Systemtherapie des Melanoms. Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Hemmung von intrazellulärer Signaltransduktion. In: Deutsches Ärzteblatt. Band 116, Heft 29 f., (22. Juli) 2019, S. 497–504, insbesondere S. 503.</ref>

Wirkmechanismus

PD‑L1 ist ein Protein, das von vielen Zelltypen – einschließlich bestimmter Krebszellen – exprimiert wird. Normalerweise dient die Interaktion zwischen PD‑L1 und einem anderen Protein mit der Bezeichnung PD‑1 (auch PD-1-Rezeptor) als wichtiger Immuncheckpoint, der das Gleichgewicht des Immunsystems aufrechterhält und verhindert, dass Immunzellen (insbesondere zytotoxischen T‑Lymphozyten) im Falle einer Entzündung oder einer Infektion eigene Zellen angreifen. Wenn jedoch bösartige Tumoren PD‑L1 exprimieren, können sie diesen Signalweg nutzen; die Aktivität zytotoxischen T-Lymphozyten wird gesenkt, sie entgehen einer Immunüberwachung. So kann der Tumor überleben und wachsen. Die Expression von PD‑L1 ist bei vielen Tumorarten – einschließlich Mamma-, Bronchial-, Harnblasen- und Nasopharynxkarzinomen – in unterschiedlichem Maß zu beobachten.

Pembrolizumab bindet an den PD-1-Rezeptor und blockiert damit dessen Interaktion mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2. Infolgedessen wird die PD-1 vermittelte Hemmung der Immunzellen durch Pembrolizumab aufgehoben. Es steigert die Fähigkeit des Immunsystems, z. B. Melanomzellen abzutöten. Pembrolizumab kann somit die körpereigene anti-Tumor-Immunantwort reaktivieren.<ref name="EMA-DE">Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit (PDF; 164 kB) der EMA (dt.), abgerufen am 9. November 2015.</ref>

Zulassungsübersicht

Pembrolizumab ist in Europa zur Behandlung mehrerer Indikationen zugelassen, beispielsweise:<ref>Keytruda. In: European Medicines Agency. 21. Juni 2018, abgerufen am 13. April 2026 (). </ref>

• des fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren oder bereits metastasierten schwarzen Hautkrebses (malignes Melanom) bei Kindern und Jugendlichen ab 12 Jahren und Erwachsenen
• des metastasierenden Nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) mit PD-L1 exprimierenden Tumoren
• zur eines rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin-Lymphoms (classical Hodgkin Lymphoma, cHL)
• bestimmter Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Urothelkarzinom, einer Art von Harnblasenkrebs
• des rezidivierenden oder metastasierenden Plattenepithelkarzinoms des Kopf-Hals-Bereiches (HNSCC, Krebs der Haut und Schleimhaut im Kopf-Hals-Bereich)
• des Nierenzellkarzinoms
• des Kolorektalkarzinoms
• des Triple-negativen Mammakarzinoms (TNBC)<ref name=":0">Fachinfo Pembrolizumab. Abgerufen am 8. Januar 2023. </ref>
• des fortgeschrittenen oder rezidivierten Endometriumkarzinoms<ref name=":0" />
• des persistierenden, rezidivierenden oder metastasierenden Zervixkarzinoms mit PD-L1-exprimierenden Tumoren<ref name=":0" />

Die FDA (USA) hat zudem Pembrolizumab zugelassen für die Behandlung unter gewissen Voraussetzungen bei einem primären mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphom (einer Art des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms).<ref>American Society of Clinical Oncology (Hrsg.): FDA Approves Pembrolizumab for Advanced Cervical Cancer with Disease Progression During or After Chemotherapy. 12. Juni 2018 (asco.org [abgerufen am 13. Juni 2018]). </ref><ref>Approved Drugs - FDA approves pembrolizumab for treatment of relapsed or refractory PMBCL. Center for Drug Evaluation and Research, abgerufen am 16. Juni 2018 (). </ref>

Frühe Nutzenbewertung (AMNOG)

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat – im Auftrag des G-BA – gemäß dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) überprüft, ob Pembrolizumab gegenüber den bisherigen Standardtherapien einen Zusatznutzen bietet, und hat dies für die Indikation fortgeschrittenes Melanom bei bestimmten Betroffenen mit Vorbehandlung und bei nicht Vorbehandelten ohne Tumormutation<ref>Weniger Nebenwirkungen bei bestimmten Vorbehandelten / Nicht Vorbehandelte ohne Tumormutation überleben länger. PM IQWiG, 16. November 2015; abgerufen am 16. November 2015.</ref> und die Indikation lokal fortgeschrittenes oder metastasierendes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom bei Betroffenen, für die eine weitere Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed oder aber eine Behandlung mit Nivolumab infrage kommt,<ref>Gegenüber Docetaxel überwiegen Vorteile deutlich / Gegenüber Best supportive Care Zusatznutzen nicht belegt PM IQWiG vom 16. November 2016, abgerufen am 10. Mai 2016.</ref> bejaht.

Bei Brust- und Speiseröhrenkrebs sieht der G-BA für Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie einen beträchtlichen Zusatznutzen gegenüber einer alleinigen Chemotherapie.<ref>G-BA sieht für Pembrolizumab beträchtlichen Zusatznutzen bei Brust- und Speiseröhrenkrebs. Pressemitteilungen und Meldungen. In: Gemeinsamer Bundesausschuss. 5. Mai 2020, abgerufen am 24. Mai 2022. </ref> Der Zusatznutzen beim Speiseröhrenkrebs beschränkt sich dabei auf Plattenepithelkarzinome. Bei den in Deutschland häufigeren Adenokarzinomen der Speiseröhre oder des ösophagogastralen Übergangs wurde hingegen auf Grundlage einer Metaanalyse kein Zusatznutzen von Pembrolizumab festgestellt.<ref name=GBA-756>Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA): Nutzenbewertungsverfahren zum Wirkstoff Pembrolizumab (Neues Anwendungsgebiet: Karzinom des Ösophagus oder gastroösophagealen Übergangs, PD-L1-Expression ≥ 10 (CPS), Erstlinie, Kombination mit Platin- und Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie). 5. Mai 2022, abgerufen am 25. Mai 2022. </ref>

Siehe auch

• Nomenklatur der monoklonalen Antikörper

Literatur

• Lothar Bergmann u. a.: Welche Chancen bietet die Immunonkologie für ein indikationsübergreifendes Langzeitüberleben? In: Oncol Res Treat. Band 38, April 2015, S. 6–11, doi:10.1159/000381363. 

Weblinks

• cancer.gov
• Studienübersicht. clinicaltrials.gov
• Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ). (PDF; 671 kB) Stand: 12. November 2015; abgerufen am 12. November 2015
• msd-immunonkologie.de – Website des Herstellers MSD
• Wenn das Immunsystem gegen Krebs kämpft. In: FAZ, 24. März 2015.

Einzelnachweise

<references />