Mitomycine
Die Mitomycine sind eine Gruppe von Aziridin-haltigen Naturstoffen, die von den Actinobakterien Streptomyces caespitosus beziehungsweise Streptomyces lavendulae aus der Gattung Streptomyces gebildet und daraus isoliert werden können. Das gemeinsame Strukturelement der Mitomycine ist das Chromophor<ref name="DOI10.1515/bchm2.1963.334.1.141">Helga Kersten, Walter Kersten: Zur Wirkungsweise von Mitomycin C, II. Einfluß von Mitomycin C, Chloramphenicol und Mg2+ auf den RNA- und DNA-Stoffwechsel in Bakterien. In: Hoppe-Seyler’s Zeitschrift für physiologische Chemie. 334, 1963, S. 141, doi:10.1515/bchm2.1963.334.1.141.</ref> Mitosan.<ref name="books-IPijBgAAQBAJ-179">Hans-J. Rehm: Einführung in die industrielle Mikrobiologie. Springer-Verlag, 2013, ISBN 978-3-642-65072-7, S. 179 (eingeschränkte Vorschau in der Google-BuchsucheSkriptfehler: Ein solches Modul „Vorlage:GoogleBook“ ist nicht vorhanden.).</ref>
Geschichte[Bearbeiten]
Die Mitomycine A und B wurden erstmals 1956 von Ryozo Sugawara und Toju Hata<ref name="PMID13385187">T. Hata, R. Sugawara: Mitomycin, a new antibiotic from Streptomyces. II. Description of the strain. In: The Journal of antibiotics. Band 9, Nummer 4, Juli 1956, S. 147–151, PMID 13385187.</ref><ref name="PMID13385186">T. Hata, T. Hoshi u. a.: Mitomycin, a new antibiotic from Streptomyces. I. In: The Journal of antibiotics. Band 9, Nummer 4, Juli 1956, S. 141–146, PMID 13385186.</ref> aus Streptomyces caespitosus isoliert. Aus den beiden Hauptfraktionen konnte 1958 noch das Mitomycin C, das zunächst Mitomycin X genannt wurde, abgetrennt werden.<ref name="books-evoEAQAAIAAJ">Die Pathophysiologie und der Pathomechanismus: Ergebnisse der Inneren Medizin und Kinderheilkunde. 1963 (eingeschränkte Vorschau in der Google-BuchsucheSkriptfehler: Ein solches Modul „Vorlage:GoogleBook“ ist nicht vorhanden.).</ref><ref name="books-oiFspuLKwvsC-143">Maki Umemura: The Japanese Pharmaceutical Industry. Taylor & Francis, 2011, ISBN 978-1-136-82825-6, S. 143 (eingeschränkte Vorschau in der Google-BuchsucheSkriptfehler: Ein solches Modul „Vorlage:GoogleBook“ ist nicht vorhanden.).</ref>
Beschreibung[Bearbeiten]
Die pharmakologisch wichtigsten Mitomycine sind Mitomycin A,<ref>S. M. Sami, W. A. Remers, W. T. Bradner: Preparation and antitumor activity of additional mitomycin A analogues. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 32, Nummer 3, März 1989, S. 703–708, PMID 2918519.</ref> Mitomycin B,<ref name="PMID3769091">J. H. Beijnen, O. A. van der Houwen u. a.: A systematic study on the chemical stability of mitomycin A and mitomycin B. In: Chemical & pharmaceutical bulletin. Band 34, Nummer 7, Juli 1986, S. 2900–2913, PMID 3769091.</ref> Mitomycin C<ref name="PMID20926904">L. Kahmann, U. Beyer u. a.: Mitomycin C in patients with gynecological malignancies. In: Onkologie. Band 33, Nummer 10, 2010, S. 547–557, doi:10.1159/000319742, PMID 20926904.</ref><ref name="PMID20562793">A. Volpe, M. Racioppi u. a.: Mitomycin C for the treatment of bladder cancer. In: Minerva urologica e nefrologica = The Italian journal of urology and nephrology. Band 62, Nummer 2, Juni 2010, S. 133–144, PMID 20562793.</ref> und Mitomycin D.<ref name="PMID8828157">N. Hirayama, H. Arai, M. Kasai: Structural studies of mitomycins. VIII. Mitomycin D hydrate, C15H18N4O5.1.5H2O. In: Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. Band 52 (Pt 9), September 1996, S. 2365–2367, PMID 8828157.</ref> Von allen Mitomycinen ist Mitomycin C mit Abstand das Wichtigste. Es ist das gegenwärtig einzige zugelassene Chemotherapeutikum aus der Gruppe der Mitomycine. Es wird häufig nur Mitomycin genannt.
Von den 17 im Jahr 2009 bekannten natürlichen Mitomycinen sind 16 biologisch aktiv, indem sie entweder antibiotische oder zytostatische Eigenschaften aufweisen.<ref name="coscia">Rockford Coscia: Die Seite Vorlage:Webarchiv/styles.css hat keinen Inhalt.Mitomycin – Molecule in Review. ( vom 26. Juni 2010 im Internet Archive) Columbia University Chemistry, (PDF-Datei).</ref>
| Struktur | Name | Summenformel | CAS-Nummer | Molare Masse [g/mol] | Quelle |
|---|---|---|---|---|---|
| Mitomycin A | C16H19N3O6 | 4055-39-4 | 349,343 | <ref>MITOMYCIN A - National Library of Medicine HSDB Database. In: toxnet.nlm.nih.gov. Abgerufen am 4. Mai 2015.</ref> | |
| Mitomycin B | C16H19N3O6 | 4055-40-7 | 349,343 | <ref>MITOMYCIN B - National Library of Medicine HSDB Database. In: toxnet.nlm.nih.gov. Abgerufen am 4. Mai 2015.</ref> | |
| Mitomycin C | C15H18N4O5 | 50-07-7 | 334,331 | <ref>MITOMYCIN C - National Library of Medicine HSDB Database. In: toxnet.nlm.nih.gov. Abgerufen am 4. Mai 2015.</ref> | |
| Mitomycin D | C15H18N4O5 | 10169-34-3 | 334,331 | <ref name="PMID8828157">N. Hirayama, H. Arai, M. Kasai: Structural studies of mitomycins. VIII. Mitomycin D hydrate, C15H18N4O5.1.5H2O. In: Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. Band 52 (Pt 9), September 1996, S. 2365–2367, PMID 8828157.</ref> | |
| Mitomycin E | C16H20N4O5 | 74707-94-1 | 348,358 | <ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Mitomycin E: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 274: attempt to index field 'wikibase' (a nil value), ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 274: attempt to index field 'wikibase' (a nil value) Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 274: attempt to index field 'wikibase' (a nil value), PubChem: 3058219, ChemSpider: Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 274: attempt to index field 'wikibase' (a nil value).html Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 274: attempt to index field 'wikibase' (a nil value), DrugBank: Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 274: attempt to index field 'wikibase' (a nil value) Lua-Fehler in Modul:Wikidata, Zeile 274: attempt to index field 'wikibase' (a nil value), Wikidata: Q27255534.</ref> | |
| Mitomycin F | C17H21N3O6 | 18209-14-8 | 363,369 | <ref name="PMID17507379">N. Sitachitta, N. B. Lopanik u. a.: Analysis of a parallel branch in the mitomycin biosynthetic pathway involving the mit N-encoded aziridine N-methyltransferase. In: The Journal of biological chemistry. Band 282, Nummer 29, Juli 2007, S. 20941–20947, doi:10.1074/jbc.M702456200, PMID 17507379.</ref> | |
| Mitomycin G | C15H17N3O3 | Vorlage:CASRN | 287,31 | <ref name="PMID8756264">N. Hirayama, H. Arai, M. Kasai: Structural studies of mitomycins. VII. Mitomycin G. In: Acta crystallographica. Section C, Crystal structure communications. Band 52 (Pt 7), Juli 1996, S. 1806–1808, PMID 8756264.</ref> | |
| Mitomycin H | C15H16N2O4 | Vorlage:CASRN | 288,30 | <ref name="DOI10.1107/S0108270190007235">N. Hirayama: Structural studies of mitomycins. V. Structure of mitomycin H. In: Acta Crystallographica Section C Crystal Structure Communications. 47, S. 604, doi:10.1107/S0108270190007235.</ref> | |
| Mitomycin J | C17H21N3O6 | 74985-82-3 | 363,369 | <ref>PubChem: Mitomycin J. Abgerufen am 17. Oktober 2021 (Lua-Fehler in Modul:Multilingual, Zeile 153: attempt to index field 'data' (a nil value)).</ref> | |
| Mitomycin K | C16H18N2O4 | Vorlage:CASRN | 302,329 | <ref name="DOI10.1002/anie.199209151">John W. Benbow, Gayle K. Schulte, Samuel J. Danishefsky: The Total Synthesis of (±)-Mitomycin K. In: Angewandte Chemie International Edition in English. 31, 1992, S. 915, doi:10.1002/anie.199209151.</ref><ref name="DOI10.1021/ja00203a055">Tohru Fukuyama, Lihu Yang: Practical total synthesis of (±)-mitomycin C. In: Journal of the American Chemical Society. 111, 1989, S. 8303, doi:10.1021/ja00203a055.</ref> |
Biosynthese[Bearbeiten]
Die Biosynthese in den beiden Streptomyces-Arten geht über drei Bausteine 3-Amino-5-hydroxybenzoesäure (AHBA), D-Glucosamin und Carbamoylphosphat.<ref name="PMID21081954">H. G. Floss, T. W. Yu, K. Arakawa: The biosynthesis of 3-amino-5-hydroxybenzoic acid (AHBA), the precursor of mC7N units in ansamycin and mitomycin antibiotics: a review. In: The Journal of antibiotics. Band 64, Nummer 1, Januar 2011, S. 35–44, doi:10.1038/ja.2010.139, PMID 21081954.</ref><ref name="may">Jeremy May, Dan Caspi, Neil Garg u. a.: Die Seite Vorlage:Webarchiv/styles.css hat keinen Inhalt.Synthetic Enchantment with Mitomycinoids. ( vom 24. Juni 2010 im Internet Archive) Vom 16. August 2004.</ref>
AHBA wird enzymatisch über mehrere Stufen aus Phosphoenolbrenztraubensäure (PEP) und Erythrose-4-phosphat (E4P) aufgebaut.
Totalsynthese[Bearbeiten]
Die Totalsynthese der Mitomycine ist ausgesprochen anspruchsvoll. Der US-amerikanische Chemiker Samuel Danishefsky sagte dazu:
“The synthesis of a mitomycin is the chemical equivalent of walking on egg shells.”
In Deutsch etwa: „Die Synthese eines Mitomycins ist das chemische Äquivalent zu einem Eiertanz“.
In seiner 1992 veröffentlichten zwölfstufigen Synthese von Mitomycin K kam Danishefsky auf eine Gesamtausbeute von 0,3 %.<ref name="coscia" /> Bei der Ende der 1970er Jahre durchgeführten ersten Totalsynthese von Mitomycin A und C benötigte Yoshito Kishi<ref name="DOI10.1021/np50006a001">Yoshito Kishi: The Total Synthesis of Mitomycins. In: Journal of Natural Products. 42, 1979, S. 549, doi:10.1021/np50006a001.</ref> auf 45 beziehungsweise 46 Stufen und eine Gesamtausbeute lag bei 0,05 %. Pro Stufe betrug die Ausbeute im Durchschnitt allerdings 84 %.<ref name="coscia" />
Literatur[Bearbeiten]
- K. R. Kunz, B. S. Iyengar u. a.: Structure-activity relationships for mitomycin C and mitomycin A analogues. In: Journal of Medicinal Chemistry. Band 34, Nummer 7, Juli 1991, S. 2281–2286, PMID 1906109.
- N. Sitachitta, N. B. Lopanik u. a.: Analysis of a parallel branch in the mitomycin biosynthetic pathway involving the mitN-encoded aziridine N-methyltransferase. In: The Journal of biological chemistry. Band 282, Nummer 29, Juli 2007, S. 20941–20947, doi:10.1074/jbc.M702456200, PMID 17507379.
- D. A. Gubler, R. M. Williams: Synthetic Studies Towards the Mitomycins: Construction of the Tetracyclic Core via a Reductive Aminocyclization Reaction. In: Tetrahedron letters. Band 50, Nummer 29, Juli 2009, S. 4265–4267, doi:10.1016/j.tetlet.2009.05.004, PMID 20161278, PMC 2702872 (freier Volltext).
- Eintrag zu Mitomycine. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum
Weblinks[Bearbeiten]
Einzelnachweise[Bearbeiten]
<references />