Nintedanib

Strukturformel
Struktur von Nintedanib
Allgemeines
Freiname	Nintedanib
Andere Namen	BIBF 1120 Intedanib Methyl-(3Z)-3-{[(4-{methyl[(4-methylpiperazin-1-yl)acetyl]amino}phenyl)amino](phenyl)methylen}-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-6-carboxylat
Summenformel	C31H33N5O4
Kurzbeschreibung	gelber Feststoff<ref name=cellagen>BIBF1120 (Vargatef, Nintedanib) – VEGFR/PDGFR/FGFR inhibitor, abgerufen am 27. Dezember 2019.</ref>
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN (Nintedanib, freie Base) Vorlage:CASRN (Nintedanibesilat) EG-Nummer (Listennummer) 809-588-0 ECHA-InfoCard 100.237.441 PubChem 9809715 ChemSpider 7985471 DrugBank DB09079 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	L01EX09
Wirkstoffklasse	Tyrosinkinase-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	539,6 g·mol−1 (Nintedanib, freie Base) 649,8 g·mol−1 (Nintedanibesilat)
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	253 °C<ref>Patentanmeldung EP1473043 A1 Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis. Angemeldet am 29. April 2003, veröffentlicht am 3. November 2004, Anmelder: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Erfinder: Dr. Martin Stefanic, Dr. Gerd Munzert, Dr. Frank Hilberg</ref>
Löslichkeit	löslich in DMSO<ref name=cellagen />
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="fluorochem">fluorochem: Safety Data Sheet, abgerufen am 27. Dezember 2019.</ref> Achtung H- und P-Sätze H: 315​‐​319​‐​335 P: 264​‐​302+352​‐​304+340​‐​305+351+338​‐​332+313​‐​337+313<ref name="fluorochem" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Nintedanib (Handelsnamen: Vargatef, Ofev) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor und Angiokinasehemmer, der die Rezeptoren für den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), den Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) und den Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) blockiert. Der Wirkstoff hemmt die Bildung neuer Blutgefäße bei der Versorgung von Tumoren (Tumorangiogenese).<ref>Boehringer-Ingelheim Jahresbericht 2006, S. 132 (Memento vom 22. November 2012 im Internet Archive) (PDF; 7,4 MB).</ref><ref name="hillberg">Vorlage:Cite book/URLVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/MeldungVorlage:Cite book/Meldung2</ref> Nintedanib wurde bei Boehringer Ingelheim entwickelt und 2004 zum Patent angemeldet.<ref>Patentanmeldung EP1473043 A1 Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis. Angemeldet am 29. April 2003, veröffentlicht am 3. November 2004, Anmelder: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Erfinder: Dr. Martin Stefanic, Dr. Gerd Munzert, Dr. Frank Hilberg</ref>

Eigenschaften

Nintedanib ist wirksam gegen Bronchialkarzinome und Lungenfibrosen. Die EU-weite Arzneimittelzulassung zur Behandlung des fortgeschrittenen nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) in Kombination mit Docetaxel wurde im Oktober 2013<ref>Boehringer Ingelheim submits nintedanib*, a novel oncology compound, for European approval. Pressemitteilung vom 14. Oktober 2013.</ref> und zur Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose im Juni 2014<ref>EMA accepts marketing authorisation application for nintedanib in IPF. Pressemitteilung vom 5. Juni 2014.</ref> beantragt.

Anwendungsgebiete

Die Europäische Kommission hat Nintedanib zur Behandlung einer interstitiellen Lungenerkrankung bei Erwachsenen mit systemischer Sklerose (SSc-ILD) zugelassen. Für diese Indikation ist es aktuell (August 2020) das einzige zugelassene Medikament.<ref>EMA: Ofev Produktinformation. Abgerufen am 5. August 2020. </ref>

Des Weiteren besteht zusätzlich die Zulassung für andere chronische progredient fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen (ILDs) z. B. Überempfindlichkeitspneumonitis (exogen-allergische Alveolitis), autoimmune ILDs wie ILD bei rheumatoider Arthritis und idiopathische unspezifische interstitielle Pneumonie.<ref></ref>

Das Ethansulfonsäuresalz des Nintedanibs (Nintedanibesilat) ist ein gelber, kristalliner Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 244 bis 251 °C, das in Wasser sehr schlecht und in DMSO wenig löslich (25 g·l⁻¹) ist.<ref name=lc>Deutsches Sicherheitsdatenblatt (Memento vom 13. November 2013 im Internet Archive) bei LC Laboratories.</ref>

Im Zuge der Anwendung bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom wird an den Tagen 2 bis 21 eines 21-tägigen Standardbehandlungszyklus mit Docetaxel die Gabe von Nintedanib zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden empfohlen. Patienten können die Therapie mit Nintedanib nach Absetzen von Docetaxel fortsetzen, solange ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.<ref name="EU-Kommission" details="S. 2">Europäische Kommission: „Gesundheit und Verbraucher“: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Vargatef. Anhang 1 zum Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission „Gesundheit und Verbraucher“ über die Erteilung einer Zulassung für das Humanarzneimittel „Vargatef – Nintedanib“ gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 21. November 2014.</ref>

Im Rahmen einer Anwendung bei idiopathischer Lungenfibrose wird die zweimal tägliche Einnahme der Einzeldosis, je mit 12-stündigem Abstand, empfohlen.<ref name="Beipackzettel" details="S. 2">Highlights of prescribing information (Beipackzettel zu OFEV), Boehringer Ingelheim.</ref>

Gegenanzeigen

Liegt eine Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff selbst oder Bestandteile seiner Darreichungsform (Kapsel- und/oder Füllmaterial) vor, sollte von der Behandlung abgesehen werden.<ref name="EU-Kommission" details="S. 5" />

Wechselwirkungen

Nintedanib verursacht eine schwache Inhibition von OCT-1, BCRP und P-gp, dies ist klinisch jedoch kaum relevant. Als Substrat des P-gp kann der Plasmaspiegel des Nintedanib jedoch durch gleichzeitige Gabe von starken P-gp-Inhibitoren wie z. B. Ketoconazol oder Erythromycin erhöht werden, sodass je nach Verträglichkeit eine Dosisreduktion erwogen werden muss. Die gleichzeitige Gabe von starken P-gp-Induktoren wie z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut verringert die Plasmakonzentration des Nintedanibs. Hier empfiehlt sich eine sorgfältige Prüfung des Nutzens einer gleichzeitigen Einnahme. Durch den Arzneistoff oder seine Metabolite tritt keine Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen auf.<ref name="EU-Kommission" details="S. 7–8" /><ref name="Beipackzettel" details="S. 6" />

Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit

Nintedanib ist teratogen, fetotoxisch und milchgängig, weshalb es während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingenommen werden sollte. Frauen im gebärfähigen Alter sollten bei Behandlung mit diesem Arzneistoff eine konsequente Empfängnisverhütung anwenden bzw. im Falle einer Schwangerschaft mit dem Arzt eine Nutzenabwägung der Behandlung mit Ofev bzw. Vargatef durchführen.<ref name="Beipackzettel" details="S. 6" /><ref name="EU-Kommission" details="S. 8–9" />

Besondere Patientengruppen

• Kinder und Jugendliche (0–18 Jahre):

Effektivität und Sicherheit sind nicht nachgewiesen (es liegen keine Daten vor).

• ältere Patienten (über 65 Jahre):

Die Anfangsdosis muss nicht reduziert werden. Effektivität und Sicherheit des Arzneimittels unterscheiden sich nicht im Vergleich mit Patienten mittleren Alters.

• Nierenfunktionsstörungen:

Da der Arzneistoff nur zu einem sehr geringen Teil (weniger als 1 %) über die Niere ausgeschieden wird, ist keine Dosisanpassung bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz erforderlich. Für die Therapie von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine klinischen Daten vor.

• Leberfunktionsstörungen:

Nintedanib wird hauptsächlich biliär/fäkal ausgeschieden, jedoch ist bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child Pugh A) keine Dosisanpassung nötig, eine engmaschige Überwachung der Leberwerte wird dennoch empfohlen. Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B bzw. C) sollten nicht mit dem Arzneistoff behandelt werden.

• Raucher:

Durch Rauchen verringert sich die Plasmakonzentration des Arzneistoffs um 21 %. Patienten sollten dazu angehalten werden, während der Therapie auf den Genuss von Zigaretten u. ä. zu verzichten.
(Quelle:<ref name="Beipackzettel" details="S. 7" /><ref name="EU-Kommission" details="S. 23" />)

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufige unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW, Nebenwirkungen) sind:<ref name="Beipackzettel" details="S. 4" />

• Durchfall
• Übelkeit, Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Erhöhung der Leberenzyme
• erhöhte Blutungswahrscheinlichkeit (aufgrund der VEGF-Inhibition)
• verminderter Appetit
• Gewichtsabnahme
• Kopfschmerzen

Häufige UAW sind:

• Hypertonie

Pharmakologische Eigenschaften

Wirkungsmechanismus

Nintedanib ist ein niedermolekularer Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitor. Der Arzneistoff blockiert die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktorrezeptoren (vascular endothelial growth factor receptor) VEGFR 1 bis 3, die Kinaseaktivität von Fibroblasten-Wachstumsfaktorrezeptoren (fibroblast growth factor receptor) FGFR 1 bis 3 und die von Thrombozyten abgeleiteten Wachstumsfaktorrezeptoren (platelet-derived growth factor receptor) PDGFR α und ß. Man bezeichnet ihn deshalb auch als 3-fach zielgerichteten Angiokinase-Hemmer. Des Weiteren werden durch Nintedanib die nicht-Rezeptor-Tyrosinkinasen (nRTKs) lymphozytenspezifische Tyrosinproteinkinase (Lck), Fms-artige Tyrosinproteinkinase (Flt) 3 und proto-onkogene Tyrosinproteinkinase (Src) inhibiert. Durch die kompetitive Bindung des Nintedanibs an die Adenosintriphosphat-Bindungstasche der oben genannten Rezeptoren wird die intrazelluläre Signalübertragung und damit die Proliferation und das Überleben von Endothelzellen sowie perivaskulären Zellen (Perizyten und vaskuläre glatte Muskelzellen) entscheidend beeinflusst.<ref>Fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom – Nintedanib*: Angiokinase-Hemmer mit erweitertem Wirkmechanismus in der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung PharmaForum in Onkologie 36, Oktober 2013, S. Karger Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH.</ref>

Bedeutung für die Behandlung

• von fortgeschrittenem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom:

Nintedanib wirkt direkt „antitumorös“ durch Hemmung der Blutversorgung des Tumors, unterbindet aber auch weitere Escape-Mechanismen durch simultane Inhibition mehrerer Rezeptorklassen. Außerdem wird durch Hemmung der Tumorangiogenese eine Normalisierung der Gefäßstruktur bewirkt und damit bessere Erreichbarkeit des Tumors für andere Chemotherapeutika gewährleistet.<ref name="EU-Kommission" details="S. 11" />

• von idiopathischer Lungenfibrose:

Fibroblasten sind für den bei IPF charakteristischen narbigen Umbau der Lunge verantwortlich. Durch Hemmung der Signaltransduktion der Wachstumsfaktoren VEGF, FGF und PDGF wird Einfluss auf die Proliferation, Migration und Transformation von Fibroblasten genommen und damit die weitere Vernarbung der Lunge vermindert.<ref>Deutsches Ärzteblatt Idiopathische Lungenfibrose: Nintedanib und Pirfenidon bremsen Krankheitsprogression Artikel vom 19. Mai 2014, Ärzte-Verlag GmbH.</ref>

• Systemische Sklerose:

Es gibt Hinweise, dass Nintedanib die Verschlechterung der Lungenfunktion bei Systemischer Sklerose verlangsamt.<ref>Systemische Sklerose: Nintedanib verlangsamt Verschlechterung der Lungenfunktion. In: Deutsches Ärzteblatt. 22. Mai 2019, abgerufen am 21. März 2023. </ref>

Aufnahme und Verteilung im Körper

• Absorption: max. Plasmakonzentration wird nach 2 bis 4h (oral, Weichgelatinekapseln) erreicht; Bioverfügbarkeit 4,7 % (Gesunde, 100mg Ofev); Resorption und Bioverfügbarkeit werden durch Transporter-Effekte (Substrat des P-gp) und First-Pass-Metabolismus verringert.

Bei der Einnahme zu einer Mahlzeit ist die aufgenommene Nintedanib-Menge etwa 20 % höher als im Nüchternzustand.

• Distribution: hohe Plasmaproteinbindung (97,8 %, hauptsächlich an Albumin), bevorzugte Verteilung via Plasma (Blut-Plasma-Ratio 0,87). Das Verteilungsvolumen ist mit 1050 Liter sehr groß.
• Elimination: Halbwertszeit 9,5 h (IPF-Patienten), renale unveränderte Ausscheidung nach 48 h 0,05 % (oral) bzw. 1,4 % (i.v.), renale Clearance 20 ml/min. Die totale Plasmaclearance nach i.v.-Applikation ist mit 1390 ml/min sehr hoch.
• Metabolismus: 25 % Esterspaltung (Esterasen) zu freier Säure (BIBF 1202), dann Glukuronidierung durch UGT-Enzyme (1A1, 1A7, 1A8, 1A10); nur 5 % CYP-abhängiger (überwiegend 3A4) Metabolismus
• Ausscheidung: 93,4 % biliär als BIBF 1202; 0,65 % renal; nach 4 Tagen sind über 90 % der Dosis wieder ausgeschieden

(Quelle:<ref name="Beipackzettel" details="S. 9" />)

Toxikologie

Nintedanib ist teratogen, fetotoxisch und milchgängig.<ref name="MSDS">Boehringer Ingelheim MSDS: Ofev (Memento vom 4. März 2016 im Internet Archive)</ref> Die akute letale Dosis beläuft sich bei Ratten und Mäusen bei oraler Aufnahme auf mehr als 2000 mg/kg. Bei wiederholter Exposition über 13 Wochen erweisen sich 3 mg/kg Körpergewicht oral bei Affen als tödlich. Der Ames-Test an Salmonella typhimurium ist negativ, sodass keine Mutagenität vorliegt.

Chemische Merkmale

Stereochemie

Strukturformel
Nintedanib weist eine (E-/Z)-Isomerie zwischen C20 und C21 auf, wobei das (Z)-Isomer im Arzneistoff Anwendung findet. Es finden sich keine Stereozentren im Molekül.

Saure und basische Gruppen

Der Indol-Stickstoff ist schwach sauer. Die basischste Stelle findet sich am tertiären (methylierten) Stickstoff des Piperazin-Rests.

Synthese

Die Synthese von Nintedanib erfolgt in mehreren Stufen:<ref>Patent WO2009071523A1: Process for the Manufacture of an Indolinone Derivative. Angemeldet am 11. Juni 2009, Anmelder: Boehringer Ingelheim International GmbH, Erfinder: Jörn Merten.‌</ref>

1. Stufe:

Nintedanib Synthesestufe 1

Nintedanib Synthesestufe 1

Zunächst wird 3-Nitrobenzoesäure (1) mit Methanol zu 3-Nitrobenzoesäuremethylester (2) verestert und anschließend mit Chloressigsäuremethylester über eine elektrophile Substitution am Aromaten zu 4-Methoxycarbonyl-methyl-3-nitrobenzoesäuremethylester (3) umgesetzt. Die reduktive Cyclisierung (intramolekulare Amidierung) liefert 6-Methoxycarbonyl-2-oxindol (4).

2. Stufe:

Nintedanib Synthesestufe 2

Nintedanib Synthesestufe 2

Das 6-Methoxycarbonyl-2-oxindol (4) aus Stufe 1 wird mit Chloressigsäureanhydrid N-alkyliert (S_N2-Reaktion) zum Methyl-1-(chloracetyl)-2-oxoindolin-6-carboxylat (5) umgesetzt, einem Chlorimid. Dessen Reaktion mit Trimethylorthobenzoat liefert Methyl-1-(chloracetyl)-3-[methoxy(phenyl)methylen]-2-oxoindolin-6-carboxylat (6). Dieser Reaktion liegt die Hydrolyse des Trimethylorthobenzoat unter Bildung eines Diacylcarbeniumions zugrunde, einem Elektrophil, das (5) am Indolstrukturelement in Position 3 angreift und wobei ein „Methanol-Fänger“ wie Essigsäureanhydrid den Reaktionsablauf vermittelt.

Die anschließende basenkatalysierte Dechloracetylierung von Methyl-1-(chloracetyl)-3-[methoxy(phenyl)methylen]-2-oxoindolin-6-carboxylat wird in protischen Lösungsmitteln wie Alkoholen (vorzugsweise Methanol) durchgeführt; es entsteht Methyl-3-[methoxy(phenyl)methylen]-2-oxoindolin-6-carboxylat (7).

3. Stufe:

Nintedanib Synthesestufe 3

Nintedanib Synthesestufe 3

Die Umsetzung von N-Methyl-4-nitroanilin (8) mit Chloressigsäureanhydrid oder einer anderen geeigneten Chloressigsäureverbindung in aprotischen Lösungsmitteln wie etwa Ethylacetat liefert das N-(4-Nitroanilin)-N-methyl-2-chlor-acetamid (9). Durch Reaktion mit 1-Methylpiperazin erhält man im Weiteren das N-(4-Nitrophenyl)-N-methyl-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)-acetamid (10) und durch anschließende katalytische Hydrierung (z. B. Palladium auf Holzkohle) unter Druck das anilinische N-(4-Aminophenyl)-N-methyl-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamid (11).

4. Stufe:

Nintedanib, Synthesestufe 4

Nintedanib, Synthesestufe 4

Die vierte Stufe ist die Herstellung des Endproduktes aus den aus den Stufen 2 und 3 erhaltenen Intermediaten Methyl-3-[methoxy(phenyl)methylen]-2-oxoindolin-6-carboxylat (7) und N-(4-Aminophenyl)-N-methyl-2-(4-Methylpiperazin-1-yl)acetamid (11). Diese Reaktion ist stereospezifisch in Bezug auf die Z- und E-Isomere und liefert die Z-Isoform. Dieser letzte Syntheseschritt wird in protischen Lösungsmitteln, also Alkoholen wie Ethanol oder Methanol oder in aromatischen Lösungsmitteln wie Toluol oder aber in Gemischen dieser Lösungsmittel mit stark polaren Lösungsmitteln wie N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid und bei einer Temperatur von nicht weniger als 50 °C durchgeführt. Nach Waschen und Trocknen kann das Nintedanib (3-Z-[1-(4-(N-((4-Methyl-piperazin-1-yl)-methylcarbonyl)-N-methyl-amino)anilino)-1-phenyl-methylen]-6-methoxycarbonyl-2-indolinon) (12) in Form gelber Kristalle isoliert werden.

Analytik

Instrumentelle Analytik

• ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d⁶,ppm)

δ: 11,00 (s, 1 H, 23-H); 12,23 (s, 19-H); 7,61 (t; J = 7,1 Hz, 1 H, 33-H); 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, 32-H + 34-H); 7,50 (d, J = 7,7 Hz, 2 H, 31-H + 35-H); 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1 H, 29-H); 7,20 (dd, J = 8,3; 1,6 Hz, 1 H, 27-H); 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 2 H, 14-H + 18-H); 6,89 (d, 8,3 Hz, 2 H, 15-H + 17-H); 5,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, 26-H); 3,77 (s, 3 H, 40-H3); 3,06 (m, 3 H, 12-H3); 2,70 (m, 2 H, 8-H2); 2,19 (m, 8 H, 2-H2, 3-H2, 5-H2, 6-H2); 2,11 (s, 3 H, 7-H3)<ref name="WO2009071524">Patentanmeldung WO2009071524 (A2) INDOLINONE DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE. Angemeldet am 2. Dezember 2008, veröffentlicht am 11. Juni 2009, Anmelder: Boehringer Ingelheim International GmbH, Erfinder: Jörn Merten.</ref>

• ¹³C-NMR (126 MHz, DMSO-d⁶)

δ: 54,5 (C-2 + C-6); 52,2 (C-3 + C-5); 45,6 (C-7); 59,1 (C-8); 168,5 (C-9); 36,6 (C-12); 140,1 (C-13); 127,6 (C-14 + C-18); 123,8 (C-17 + C-15); 137,0 (C-16); 158,3 (C-20); 97,5 (C-21 ); 170,1 (C-22); 136,2 (C-24); 128,9 (C-25); 117,2 (C-26); 121,4 (C-27); 124,0(C-28); 109,4 (C-29); 131,9 (C-30); 128,4 (C-31 + C-35); 129,4 (C-32 + C-34); 130,4 (C-33); 166,3 (C-37); 51,7 (C-40)<ref name="WO2009071524" />

• IR

1610 cm⁻¹ (Indolinon), 1655 cm⁻¹ (Amid), 1711 cm⁻¹ (Ester)<ref>Patentanmeldung EP1473043 A1 Pharmaceutical combination for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apotosis of myeloma cells, or angiogenesis. Angemeldet am 29. April 2003, veröffentlicht am 3. November 2004, Anmelder: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Erfinder: Dr. Martin Stefanic.</ref>

• MS (ESI-MS)

Molekülpeak bei m/z = 540 [M + H]⁺<ref>Patentanmeldung WO2004013099 (A1) 3-Z-[1-(4-(N-((4-METHYL-PIPERAZIN-1-YL)-METHYLCARBONYL)-N-METHYL-AMINO)-ANILINO)-1-PHENYL-METHYLENE]-6-METHOXYCARBONYL-2-INDOLINONE-MONOETHANESULPHONATE AND THE USE THEREOF AS A PHARMACEUTICAL COMPOSITION. Angemeldet am 18. Juli 2003, veröffentlicht am 12. Februar 2004, Anmelder: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Erfinder: Gerald Jürgen Roth.</ref>

Organische Reaktivitätsanalytik

Der Arzneistoff Nintedanib kann nasschemisch durch verschiedene Nachweisreaktionen identifiziert werden, z. B. per Hydroxamsäure-Reaktion mit Hydroxylamin und Eisen(III)-chlorid-Reagenz zum Nachweis des Carbonsäureesters oder durch den Nachweis von tertiären Aminen durch Versetzen mit Citronensäure und Acetaldehyd, sodass ein rotblauer Farbstoff entsteht, dessen Struktur noch nicht voll aufgeklärt ist.

Quellen

• Highlights of prescribing information (Beipackzettel zu OFEV), Boehringer Ingelheim.
• Europäische Kommission: „Gesundheit und Verbraucher“: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels Vargatef. Anhang 1 zum Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission „Gesundheit und Verbraucher“ über die Erteilung einer Zulassung für das Humanarzneimittel „Vargatef – Nintedanib“ gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 21. November 2014.

Weblinks

Commons: Nintedanib – Sammlung von Bildern, Videos und Audiodateien

Einzelnachweise

<references />