Orphenadrin

Strukturformel
Datei:(RS)-Orphenadrin Structural Formula V1.svg
Strukturformel ohne Stereochemie
Allgemeines
Freiname	Orphenadrin
Andere Namen	N,N-Dimethyl-2-[(2-methylphenyl)-phenyl-methoxy]-ethanamin (IUPAC) (RS)-N,N-Dimethyl-2-[(2-methylphenyl)-phenyl-methoxy]-ethanamin (±)-N,N-Dimethyl-2-[(2-methylphenyl)-phenyl-methoxy]-ethanamin 2-Methyldiphenhydramin Orphenadrinum (Latein)
Summenformel	C18H23NO C18H23NO·HCl (Hydrochlorid) C18H23NO·C6H8O7 (Citrat)
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer Vorlage:CASRN (Racemat) Vorlage:CASRN (R)-Orphenadrin Vorlage:CASRN (S)-Orphenadrin Vorlage:CASRN (Hydrochlorid)<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Orphenadrin-Hydrochlorid: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 206-435-4, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 9568, ChemSpider: 9193, DrugBank: DBSALT001021, Wikidata: Q27129640.</ref> Vorlage:CASRN (Citrat)<ref>Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Orphenadrin-Citrat: CAS-Nr.: Vorlage:CASRN, EG-Nr.: 225-137-5, ECHA-InfoCard: Vorlage:ECHA, GESTIS: , PubChem: 83823, ChemSpider: 19620, DrugBank: DBSALT000400, Wikidata: Q27107584.</ref> EG-Nummer 201-509-2 ECHA-InfoCard 100.001.372 PubChem 4601 ChemSpider 4440 DrugBank DB01173 Wikidata [[:d:|]]
Arzneistoffangaben
ATC-Code	M03BC01 (Citrat) N04AB02 (Hydrochlorid)
Wirkstoffklasse	Anticholinergika Antiparkinsonmittel (Hydrochlorid) Muskelrelaxans (Citrat)
Wirkmechanismus	Histamin-Antagonist an H1-Rezeptoren Antagonist an muskarinischen Acetylcholinrezeptoren Selektiver Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer NMDA-Antagonist Natriumkanal-Inhibitor Kaliumkanal-Inhibitor
Eigenschaften
Molare Masse	269,38 g·mol−1 305,84 g·mol−1 (Hydrochlorid) 461,50 g·mol−1 (Citrat)
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	< 25 °C<ref name="ChemIDplus" /> 156–157 °C (Hydrochlorid)<ref name="roempp">Eintrag zu Orphenadrin. In: Römpp Online. Georg Thieme VerlagVorlage:Abrufdatum</ref>
pKS-Wert	8,91<ref name="ChemIDplus">Eintrag zu Orphenadrine in der ChemIDplus-Datenbank der United States National Library of Medicine (NLM)Vorlage:Abrufdatum (Seite nicht mehr abrufbar, Inhalt nun verfügbar via PubChem ID )</ref>
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung<ref name="Sigma">Datenblatt Orphenadrine citrate salt bei Sigma-AldrichVorlage:Abrufdatum (PDF).</ref> Citrat Achtung H- und P-Sätze H: 302​‐​351 P: 201​‐​301+312+330​‐​308+313<ref name="Sigma" />
Toxikologische Daten	125 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)<ref name="Kleemann">Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 3-13-558404-6; seit 2003 online mit halbjährlichen Ergänzungen und Aktualisierungen.</ref> 33 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)<ref name="Kleemann" /> Hydrochlorid: 100 mg·kg−1 (LD50, Maus, oral)<ref name="Kleemann" /> 20 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)<ref name="Kleemann" /> 225 mg·kg−1 (LD50, Ratte, oral)<ref name="Kleemann" /> 27,5 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.)<ref name="Kleemann" />
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Orphenadrin ist ein zentral wirksamer Arzneistoff, der die Skelettmuskulatur entspannt und damit zu den Muskelrelaxanzien zählt.

Orphenadrin gehört zur Klasse der H1-Antihistaminika und ist chemisch verwandt mit Diphenhydramin. Es wird angewendet zur symptomatischen Behandlung schmerzhafter Verspannungen der Skelettmuskulatur.<ref name="kvs">Übersicht über Zulassung von Muskelrelaxantien. (PDF) KVS-Sachsen; abgerufen im Februar 2016.</ref>

Gewinnung

Orphenadrin kann durch Reaktion von 2-Methylbenzhydrylchlorid mit Dimethylaminoethanol gewonnen werden.<ref>Axel Kleemann, Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dieter Reichert: Pharmaceutical Substances. 4. Auflage. 2 Bände, Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 3-13-558404-6, S. 1504.</ref>

Datei:Orphenadrine synthesis.svg

Synthese von Orphenadrin nach US2567351

Stereochemie

Orphenadrin enthält ein Stereozentrum und besteht aus zwei Enantiomeren. Hierbei handelt es sich um ein Racemat, also ein 1:1-Gemisch der (R)- und der (S)-Form:<ref name="Rote Liste">Rote Liste 2017 – Arzneimittelverzeichnis für Deutschland (einschließlich EU-Zulassungen und bestimmter Medizinprodukte). 57. Auflage. Rote Liste Service GmbH, Frankfurt am Main 2017, ISBN 978-3-946057-10-9, S. 207.</ref>

Enantiomere von Orphenadrin

Datei:(R)-Orphenadrin Structural Formula V1.svg (R)-Orphenadrin

Datei:(S)-Orphenadrin Structural Formula V1.svg (S)-Orphenadrin

Geschichte

George Rieveschl leitete ein Forschungsprogramm für Antihistamine an der University of Cincinnati. 1943 synthetisierte Fred Huber, einer seiner Studenten, Diphenhydramin. Parke-Davis lizenzierte das Patent von George Rieveschl und stellte ihn ab 1947 als Forschungsleiter ein, wo er an der Entwicklung von Orphenadrin arbeitete.<ref name="HistDD">Walter Sneader: Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons, 2005, ISBN 0-471-89979-8, S. 405; books.google.com</ref>

Vor Amantadin und neueren Medikamenten wurde Orphenadrin in der Behandlung der Parkinson-Krankheit eingesetzt.<ref name="Marsden">Ivan Donaldson, C. David Marsden, Susanne Schneider: Marsden’s Book of Movement Disorders. Oxford University Press, 2012, ISBN 978-0-19-261911-2, S. 281; books.google.com</ref>

Pharmakologie

Wirkungsmechanismus

Orphenadrin führt durch die spezifische Blockierung des Förderzentrums in der Formatio reticularis tegmenti, bei gleichzeitigem Fehlen einer Blockierung des Hemmzentrums, zur Entspannung des pathologisch erhöhten Muskeltonus. Der normale Muskeltonus und die normale Beweglichkeit werden nicht beeinflusst. Die durch Muskelverspannung hervorgerufenen Schmerzen und die nachfolgende reflektorische Minderdurchblutung des Muskelgewebes werden durch Orphenadrin schnell beseitigt. Neben der skelettmuskelrelaxierenden Wirkung besitzt Orphenadrin geringe antihistaminische und lokalanästhetische sowie milde parasympathikolytische (anticholinerge) Eigenschaften, die sich beim Kaninchen in einer Hemmung der Speichelsekretion bemerkbar machen. Dieser Effekt ist jedoch 350-fach schwächer als bei Atropin. In Bezug auf eine mydriatische Aktivität wirkt Orphenadrin 250-fach geringer.

Pharmakokinetik

Oral wird Orphenadrin aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. 2 Stunden nach der Applikation werden maximale Plasmaspiegel erreicht. Die Wirkung der Reinsubstanz hält 4–6 Stunden an. Bei längerer Gabe stellen sich höhere Plasmaspiegel ein, die dem 2–3 fachen einer Einzeldosis entsprechen. Nach intravenöser Applikation wird das Maximum bereits 2 Minuten nach der Injektion festgestellt. Verteilungsstudien zeigen, dass 90–95 % der Substanz an Plasmaeiweiß gebunden wird. Die Substanz wird weitgehend metabolisiert und vorwiegend über die Niere ausgeschieden.<ref name="norflex" /> Aktive Metaboliten sind N-Demethylorphenadrin und N,N-Didemethylorphenadrin.<ref name="drugbank">Eintrag zu Orphenadrine in der DrugBank der University of AlbertaVorlage:Abrufdatum</ref>

Die Bioverfügbarkeit beträgt zwischen 80 und 90 %. Die Plasmahalbwertszeit beträgt zwischen 13 und 20 Stunden.<ref>J. J. M. Labout, C. T. Thijssen u. a.: Difference between single and multiple dose pharmacokinetics of orphenadrine hydrochloride in man. In: European Journal of Clinical Pharmacology, 1982, 21, S. 343; doi:10.1007/BF00637624.</ref>

Gegenanzeigen

Bei Myasthenia gravis und von Kindern unter 16 Jahren sollte Orphenadrin nicht eingenommen werden. Patienten mit einem Engwinkelglaukom oder Prostatabeschwerden sollten auf Orphenadrin verzichten, da es diese verstärkt. Auch bei Tachykardie oder Megacolon ist Vorsicht geboten. Es ist nicht bekannt, ob Orphenadrin in die Muttermilch übergeht, daher darf es in der Stillzeit nur nach strenger Abwägung angewendet werden.<ref name="norflex" /><ref name="neodolpasse">Neodolpasse. diagnosia.com; abgerufen am 15. Februar 2016.</ref><ref name="ExtendedRelLabel">Orphenadrine Citrate Extended release label. (PDF) fda.gov, Version vom Oktober 1998.</ref>

Nebenwirkungen

Einige der Nebenwirkungen des Orphenadrins sind auf dessen anticholinerge Wirkung zurückzuführen.<ref>Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie. In: Deutsches Ärzteblatt, (22. Juli) 2019, Band 116, Heft 29 f., S. 508–517, S. 511.</ref>

Häufig:
Müdigkeit, Schwindel, Sehstörungen, Übelkeit, Brechreiz.<ref name="norflex">Norflex. medikament.de</ref>

Gelegentlich:
Euphorie, Nervosität, Angst, Schlafstörungen, Verwirrtheit, Depression, emotionale Labilität, Kopfschmerzen, Muskelzittern, Schluck- und Sprachstörungen, Beeinträchtigung des Denkvermögens, Appetit- und Geschmacksstörungen, trockene Augen, Rhinitis, Brustschmerzen, Bauchschmerzen, Mundtrockenheit, Obstipation, Diarrhö, Exanthem, Harnverhalt, Harninkontinenz, Unbehagen, Beinschwäche.<ref name="norflex" />

Wechselwirkungen

Amantadin, Chinidin, MAO-Hemmer und trizyklische Antidepressiva können die anticholinerge Wirkung verstärken. Die Antiparkinsonwirkung von L-Dopa kann durch Orphenadrin verstärkt werden. Gleichzeitige Einnahme von Chlorpromazin erhöht die Gefahr einer Hypothermie.<ref name="norflex" /> Weitere Wechselwirkungen von Orphenadrincitrat werden mit Dextropropoxyphen und Thyroxin beschrieben.<ref name="neodolpasse" />

Handelsnamen

Orphenadrin wird häufig mit Paracetamol und Diclofenac kombiniert. Seltener mit Celecoxib oder Mefenaminsäure<ref name="Drugs.com">Orphenadrine. Drugs.com International.</ref>

Monopräparate

Norflex (D), Disipal (I)

Kombinationspräparate

• mit Diclofenac: Neodolpasse (A, CZ)
• mit Paracetamol: Norgesic (A)

Orphenadrinhaltige Arzneimittel unterliegen in Deutschland und Österreich der Verschreibungspflicht.

Einzelnachweise

<references />