QS-21

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QS-21, Api: β-D-Apiofuranosyl; Xyl: α-L-Xylopyranosyl

QS-21 ist ein Extrakt aus dem chilenischen Seifenrindenbaum Quillaja saponaria, das bei Impfstoffen als Adjuvans verwendet wird. Es zählt zu den stärksten Adjuvanzien.

Eigenschaften

QS-21 enthält Saponine. Die enthaltenen Saponine bestehen aus einem am zentralen Fucose-Rest acylierten linearen Tetrasaccharid, welches an das C28-Atom eines Triterpens (Quillajasäure) gebunden ist.<ref name="Chea">E. K. Chea, A. Fernández-Tejada, P. Damani, M. M. Adams, J. R. Gardner, P. O. Livingston, G. Ragupathi, D. Y. Gin: Synthesis and preclinical evaluation of QS-21 variants leading to simplified vaccine adjuvants and mechanistic probes. In: Journal of the American Chemical Society, Band 134, Nummer 32, August 2012, S. 13448–13457, doi:10.1021/ja305121q, PMID 22866694, PMC 3436428 (freier Volltext).</ref> Weiterhin trägt die Quillajasäure am C3-Atom ein verzweigtes Trisaccharid.<ref name="Chea" /> Die drei inneren Saccharide des Tetrasaccharids sind für die adjuvante Wirkung der Saponine notwendig.<ref name="Chea" /> Die hauptsächlich im Extrakt enthaltenen Saponine sind QS-21-Apiose und QS-21-Xylose im Verhältnis 2:1 und unterscheiden sich im endständigen Saccharid.<ref name="Chea" /><ref name="Ragupathi">G. Ragupathi, J. R. Gardner, P. O. Livingston, D. Y. Gin: Natural and synthetic saponin adjuvant QS-21 for vaccines against cancer. In: Expert review of vaccines, Band 10, Nummer 4, April 2011, S. 463–470, doi:10.1586/erv.11.18, PMID 21506644, PMC 3658151 (freier Volltext).</ref><ref name="Lacaille-Dubois">Marie-Aleth Lacaille-Dubois: Updated insights into the mechanism of action and clinical profile of the immunoadjuvant QS-21: A review. In: Phytomedicine (= 90th birthday of Professor Hildebert Wagner). Band 60, 1. Juli 2019, S. 152905, doi:10.1016/j.phymed.2019.152905. </ref> QS-21 neigt zur Hydrolyse an der Acylgruppe, wodurch die adjuvante Wirkung sinkt.<ref name="Chea" /> Eine synthetische Variante von QS-21 wurde beschrieben, wies aber nicht die gleiche adjuvante Wirkung auf.<ref name="Chea" /> Zusammen mit Monophosphoryl-Lipid-A (3-O-Desacyl-4′-monophosphoryl Lipid A, MPL) ist QS-21 Bestandteil des Adjuvans AS01 (liposomal) und AS02 (Emulsion).<ref name="Didierlaurent">A. M. Didierlaurent, B. Laupèze, A. Di Pasquale, N. Hergli, C. Collignon, N. Garçon: Adjuvant system AS01: helping to overcome the challenges of modern vaccines. In: Expert review of vaccines, Band 16, Nummer 1, Januar 2017, S. 55–63, doi:10.1080/14760584.2016.1213632, PMID 27448771.</ref><ref>N. Garçon, M. Van Mechelen: Recent clinical experience with vaccines using MPL- and QS-21-containing adjuvant systems. In: Expert review of vaccines, Band 10, Nummer 4, April 2011, S. 471–486, doi:10.1586/erv.11.29, PMID 21506645.</ref>

QS-21 verstärkt sowohl die humorale Immunantwort als auch die zelluläre Immunantwort.<ref name="Ragupathi" /> In Mäusen wird zudem auch das NLRP3-Inflammasom aktiviert, was ein Freisetzen von Caspase-1-abhängigen Zytokinen ermöglicht.<ref name="Lacaille-Dubois" />

Gewinnung

QS-21 wird durch RP-HPLC aus dem wässrigen Extrakt QuilA der Rinde von Q. saponaria Molina gereinigt.<ref name="Kensil">C. R. Kensil, U. Patel, M. Lennick, D. Marciani: Separation and characterization of saponins with adjuvant activity from Quillaja saponaria Molina cortex. In: Journal of Immunology, Band 146, Nummer 2, Januar 1991, S. 431–437, PMID 1987271.</ref> Unter den Fraktionen des QuilA sind QS-7, QS-17, Q-18 und QS-21 adjuvant.<ref name="Kensil" /> Während die in der größten Menge vorkommende adjuvante Fraktion QS-18 in Mäusen toxisch ist, sind die weniger toxischen adjuvanten Fraktionen QS-7 und QS-21 verwendbar.<ref name="Ragupathi" /> QS-21 ist die in größerer Menge vorkommende dieser beiden Fraktionen.<ref name="Ragupathi" />

Es wurden mehr als 50 QS-21-Analoga synthetisiert.<ref name="Lacaille-Dubois" />

Die Verfügbarkeit von Quillajaextrakt ist aufgrund geringer und übernutzter Bestände des Seifenrindenbaums begrenzt. Um Engpässen bei der Verwendung im SARS-CoV-2-Impfstoffkandidat NVX-CoV2373 zu begegnen, wird an der synthetischen Herstellung geforscht.<ref>A vaccine ingredient (in short supply) from Chile. Abgerufen am 3. Februar 2022 (). </ref>

Verwendung

QS-21 ist Bestandteil des Herpes-Zoster-Totimpfstoffs Shingrix.<ref>Marie-Aleth Lacaille-Dubois: Updated insights into the mechanism of action and clinical profile of the immunoadjuvant QS-21: A review. In: Phytomedicine: International Journal of Phytotherapy and Phytopharmacology. Band 60, Juli 2019, S. 152905, doi:10.1016/j.phymed.2019.152905, PMID 31182297. </ref> Daneben wird es als Adjuvans bei Krebsimpfstoffen und Malariaimpfstoffen wie RTS,S untersucht.<ref name="Ragupathi" /><ref name="Didierlaurent" /> Ein anderer, als Matrix-M bezeichneter Extrakt aus der Rinde von Q. saponaria wird als Adjuvans im SARS-CoV-2-Impfstoff NVX-CoV2373 verwendet.<ref>Brendan Borrell: The Tree That Could Help Stop the Pandemic. 21. Oktober 2020, abgerufen am 5. November 2021 (). </ref>

Geschichte

Die adjuvante Wirkung des Quillaja-Extrakts QuilA wurde erstmals 1925 von Gaston Ramon beschrieben, neben der adjuvanten Wirkung von Brotkrümeln, Tapiokamehl und Sojastärke bei der Diphtherieimpfung von Pferden.<ref>G. Ramon: Sur l’augmentation anormale de L’antitoxine chez les chevaux producteurs de serum antidiphtherique. In: Bull. Soc. Centr. Med. Vet., 1925, Band 101, S. 227–234.</ref><ref>H. J. Warshakoon, J. D. Hood, M. R. Kimbrell, S. Malladi, W. Y. Wu, N. M. Shukla, G. Agnihotri, D. Sil, S. A. David: Potential adjuvantic properties of innate immune stimuli. In: Human vaccines, Band 5, Nummer 6, Juni 2009, S. 381–394, PMID 19270494.</ref> Ab 1964 wurden die Saponine aus QuilA näher untersucht.<ref>R. Richou, R. Jensen, C. Belin: [Research on Saponin, an Adjuvant Substance which Stimulates Immunity. I]. (in french) In: Revue d’immunologie et de thérapie antimicrobienne, Band 28, 1964 Jan-Mar, S. 49–62, PMID 14187805.</ref> Aufgrund von Toxizität, Hämolyse und chemischer Instabilität war QS-21 bis Anfang der 2000er nicht für die Anwendung am Menschen zugelassen.<ref>Z. I. Rajput, S. H. Hu, C. W. Xiao, A. G. Arijo: Adjuvant effects of saponins on animal immune responses. In: Journal of Zhejiang University. Science. B, Band 8, Nummer 3, März 2007, S. 153–161, doi:10.1631/jzus.2007.B0153, PMID 17323426, PMC 1810383 (freier Volltext).</ref> Im Jahr 2017 wurde der QS-21-enthaltende Herpes Zoster-Impfstoff Shingrix in den USA, 2018 in der EU zugelassen.

Literatur

• S. R. Bonam, C. D. Partidos, S. K. Halmuthur, S. Muller: An Overview of Novel Adjuvants Designed for Improving Vaccine Efficacy. In: Trends in pharmacological sciences, Band 38, Nummer 9, September 2017, S. 771–793, doi:10.1016/j.tips.2017.06.002, PMID 28668223.
• D. J. Marciani: Is fucose the answer to the immunomodulatory paradox of Quillaja saponins? In: International immunopharmacology, Band 29, Nummer 2, Dezember 2015, S. 908–913, doi:10.1016/j.intimp.2015.10.028, PMID 26603552.

Einzelnachweise

<references />